Visión general del linfoma no Hodgkin

Visión general

• Clase 2: Linfomas no Hodgkin (LNH) — alcance, anatomía del ganglio linfático, clasificación, entidades clave.
• Enfoque en histología, inmunofenotipo, genética, comportamiento clínico y los principales tipos de LNH.
• Énfasis en distinguir la hiperplasia reactiva del linfoma usando morfología y marcadores.

Estructura del ganglio linfático y anatomía del centro germinal

• El ganglio está compuesto por corteza (folículos) y médula.
• Folículos: primarios (sin estimulación antigénica) y secundarios (activados, heterogéneos).
• Zonas del folículo secundario:
  • Zona clara: linfocitos pequeños (centrocitos/restos), soporte de células dendríticas foliculares.
  • Zona oscura: centroblastos más grandes y altamente proliferativos (alto Ki-67).
• Zonas circundantes:
  • Zona del manto: linfocitos B naïve y de memoria.
  • Zona marginal: área externa rica en células plasmáticas (marcador de células plasmáticas CD138).
  • Zona interfolicular: predominio de células T, marcadores CD3/CD4.
• Marcadores de células B del centro germinal: CD20, CD10, BCL6.
• Marcador del manto/ zona marginal: BCL2 expresado normalmente fuera del centro germinal; los centros germinales suelen ser BCL2-negativos en hiperplasia reactiva.
• Ki-67 (MIB-1) se usa para evaluar proliferación: zona oscura > zona clara.

Distinguir hiperplasia reactiva vs neoplasia folicular

• Hiperplasia reactiva:
  • Población celular heterogénea: centroblastos, centrocitos, macrófagos (macrófagos con restos tingibles).
  • Polaridad preservada (zonas clara/oscura), BCL2 negativo en centros germinales.
• Linfoma folicular:
  • Folículos monótonos, pérdida de la polaridad clara/oscura, folículos confluentes, pérdida de la zona del manto.
  • Expresión aberrante de BCL2 dentro de centros germinales (translocación t(14;18)).
  • CD20+, CD10+, BCL6+ (fenotipo de centro germinal) con positividad para BCL2.

Principios de clasificación de los LNH

• Clasificación multidisciplinaria: patología, hematología, citogenética, estudios moleculares.
• Dos linajes principales: neoplasias de células B (mayoría) y neoplasias de células NK/T.
• Agrupación basada en ontogenia:
  • Linfomas precursores (inmaduras): linfoma/leucemia linfoblástica.
  • Linfomas maduros (periféricos): folicular, linfoma de la zona del manto, zona marginal, Burkitt, linfoma difuso de células B grandes, etc.
• Presentaciones clínicas: nodal, extranodal, presentación leucémica/invasión de médula ósea.
• Categorías de comportamiento: indolente (bajo grado), agresivo (alto grado), muy agresivo (p. ej., linfoblástico, Burkitt).
• Caja de herramientas diagnóstica: morfología, inmunohistoquímica, citometría de flujo, FISH, PCR, citogenética. Ningún marcador único es definitivo; se necesitan paneles.

Linfoma precursor (inmaduro): Linfoma/Leucemia linfoblástica

• Origen: células precursoras inmaduras en la médula ósea.
• Terminología:
  • Linfoma linfoblástico = masa tumoral con <25% de blastos en sangre periférica/ médula.
  • Leucemia linfoblástica aguda = ≥25% de blastos en sangre periférica/ médula ósea.
• Pacientes típicos: niños (común <6 años) y adolescentes/ adultos jóvenes (variante T con masa mediastínica).
• Inmunofenotipo:
  • TDT (transferasa terminal de desoxinucleótidos) nuclear positiva (marcador diagnóstico clave).
  • Expresión variable de CD20; usar CD79a cuando CD20 es negativo.
  • CD3 positivo para blastos de linaje T.
• Alta actividad mitótica; crecimiento rápido pero altas tasas de remisión en niños con terapia.

Linfomas de células B maduras — Indolentes (Bajo grado)

• General: crecimiento lento, historia natural prolongada, recaídas frecuentes, riesgo de transformación a linfoma agresivo.

1. Linfoma folicular

• Frecuencia: común (gran proporción de LNH indolentes).
• Origen: células B del centro germinal.
• Marcadores: CD20+, CD10+, BCL6+, BCL2 aberrante+ en centros germinales.
• Genética: t(14;18) IGH-BCL2.
• Clínica: indolente; ~30% de riesgo de transformación a linfoma agresivo.

2. Leucemia linfocítica crónica / Linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP)

• Dos presentaciones de la misma enfermedad:
  • LLC: predominio en sangre periférica/ médula ósea.
  • LLP: predominio en ganglio linfático.
• Histología: arquitectura difusa o seudonodular; centros de proliferación (parches más claros).
• Células: linfocitos pequeños de aspecto maduro, prolinfocitos.
• Clínica: pacientes adultos, posible esplenomegalia, linfocitosis; riesgo de transformación.

3. Linfoma de la zona marginal (MALT / esplénico / nodal)

• Origen: células B de la zona marginal (fuera del manto).
• Presentaciones: extranodal (MALT — asociado a mucosas), esplénico, nodal.
• Sitios típicos: estómago, glándulas salivales, anexos oculares — asociado a estimulación antigénica crónica.
• Morfología: linfocitos pequeños densos y células plasmáticas; lesiones linfoepiteliales en MALT gástrico.
• Asociación: la infección por Helicobacter pylori puede impulsar el MALT gástrico.

Linfomas de células B maduras — Agresivos / Muy agresivos

• La agresividad se correlaciona con el índice de proliferación y el número/complejidad de alteraciones genéticas.

1. Linfoma de la zona del manto (MCL)

• Origen: células B de la zona del manto.
• Marcadores: CD20+, CD5+ (expresión aberrante en células B), ciclin D1 nuclear (CCND1) positiva.
• Genética: t(11;14) (CCND1-IGH) conduce a sobreexpresión de ciclina D1.
• Clínica: generalmente agresivo, pronóstico malo (supervivencia media ~3 años históricamente); variantes: blastoide/ anaplásico más agresivas.
• La tinción nuclear de ciclina D1 se parece a marcadores nucleares como TDT o Ki-67.

2. Linfoma de Burkitt

• Muy agresivo, proliferación muy alta (Ki-67 ≈ 100%).
• Tres variantes clínicas:
  • Endémico (Africano) — mandíbula; fuerte asociación con virus Epstein-Barr (EBV).
  • Esporádico — abdominal (íleocecal), común en niños.
  • Asociado a inmunodeficiencia (p. ej., VIH).
• Morfología: patrón "starry sky" (numerosos macrófagos con restos tingibles entre láminas de células tumorales), citoplasma basófilo con vacuolas, mitosis prominentes.
• Genética: t(8;14) MYC-IGH (también t(2;8) o t(8;22) posibles) desregula el oncogén MYC (c-MYC).
• Urgencia clínica: emergencia médica — comunicación y tratamiento inmediatos requeridos.

3. Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG / DLBCL)

• Subgrupo agresivo más frecuente.
• Grandes células B neoplásicas, infiltración difusa (sin arquitectura nodular).
• Puede surgir de novo o por transformación de un linfoma indolente.
• Heterogéneo: múltiples subtipos con topografías variables (SNC, piel, mediastino, intravascular, variantes ALK-positivas, asociadas a inmunodeficiencia).
• Genética: puede mostrar traslocaciones complejas ("double-hit" o "triple-hit" con MYC, BCL2, BCL6) que se correlacionan con mayor agresividad.
• Clínica: crecimiento rápido, a menudo presenta linfadenopatía o masas extranodales; requiere diagnóstico y tratamiento oportunos.

Resumen de herramientas diagnósticas y marcadores

• Morfología (H&E): arquitectura (nodular vs difusa), tamaño celular, polaridad, macrófagos, mitosis.
• Inmunohistoquímica:
  • Marcadores de células B: CD20, CD79a.
  • Marcadores de centro germinal: CD10, BCL6.
  • Marcadores de manto/marginal: BCL2 (contexto importante), ciclina D1 (manto).
  • Marcadores de células T: CD3, CD4.
  • Marcador de inmadurez: TDT (nuclear).
  • Marcador de proliferación: Ki-67 (MIB-1).
  • Marcador de células plasmáticas: CD138.
• Citogenética / Molecular:
  • FISH para translocaciones: t(14;18) (BCL2), t(11;14) (CCND1), t(8;14) (MYC), reordenamientos de ALK.
  • PCR, citometría de flujo, cariotipo convencional como herramientas complementarias.
• Correlación clínica: recuentos de sangre periférica, biopsia de médula ósea, estadificación extranodal y comunicación urgente para entidades muy agresivas.

Términos clave y definiciones

• Centro germinal: área especializada en el folículo donde las células B proliferan y sufren selección.
• Centroblastos / Centrocitos: células B proliferantes (zona oscura) y células más pequeñas/ en maduración (zona clara).
• Linfoma folicular: linfoma de células B del centro germinal con t(14;18).
• Linfoma de la zona del manto: linfoma de células B de la zona del manto con t(11;14), ciclina D1+.
• Linfoma de la zona marginal (MALT): linfoma B extranodal vinculado a estimulación antigénica crónica.
• Linfoma de Burkitt: linfoma muy proliferativo de células B del centro germinal con traslocación MYC; Ki-67 ~100%.
• Linfoma/Leucemia linfoblástica: neoplasia de células precursoras; TDT+; leucemia si ≥25% de blastos.

Notas de manejo clínico / Acciones

• Siempre correlacionar morfología con inmunofenotipo y citogenética para una subclasificación precisa de LNH.
• Para tumores sospechosos de alta proliferación (p. ej., Burkitt, linfoblástico), comunicarse de inmediato con hematología para tratamiento urgente.
• Usar paneles de IHQ apropiados:
  • Para lesiones sospechas de centro germinal: CD20, CD10, BCL6, BCL2, Ki-67.
  • Para sospecha de manto: CD20, CD5, ciclina D1, FISH para t(11;14).
  • Para lesiones precursoras: TDT, CD3 (T), CD79a/CD20 (B).
• Evaluar sangre periférica y médula ósea para distinguir presentación linfomatosa vs leucémica (p. ej., LLC vs LLP, leucemia linfoblástica).
• Considerar asociaciones infecciosas (EBV, H. pylori) en la evaluación etiológica y posibles terapias dirigidas (p. ej., erradicación de H. pylori en MALT gástrico).

Conclusión / Próximos pasos

• Comprender la clasificación basada en ontogenia y las principales características distintivas de los LNH comunes.
• Revisar los paneles inmunohistoquímicos y las translocaciones comunes para cada entidad.
• Próxima clase: LNH de células T y correlaciones clínicas adicionales.