HERENCIA MULTIFACTORIAL

Overview

Clase sobre herencia multifactorial y genética de poblaciones: interacción genes-ambiente, tipos de herencia compleja, ejemplos clínicos, riesgo de recurrencia y fundamentos de Hardy-Weinberg.

Herencia mendeliana vs. multifactorial

• Mendel estudió guisante con 7 caracteres y cromosomas; alelos bien separados favorecieron sus leyes.
• Leyes mendelianas aplican a rasgos monogénicos; fallan en rasgos poligénicos/multifactoriales.
• Multifactorial = interacción de varios genes y ambiente; también llamada herencia compleja.
• No existe nada puramente genético o puramente ambiental; siempre hay interacción en distinto grado.

Ejemplos de influencia genes-ambiente

• Diente de león: rasgos fenotípicos poligénicos; Mendel no reproduce resultados.
• Color de piel humano: poligénico con componente ambiental (luz solar).
• Fracturas: ambiente idéntico, diferente densidad ósea por genes y ejercicio.
• COVID-19 y resfriados: mismo virus, distinta susceptibilidad genética.
• Fibrosis quística: monogénica, pero manejo ambiental y fármacos modifican curso.

Conceptos clave en multifactorialidad

• Concordancia: ambos gemelos afectados; alta concordancia sugiere peso genético.
• Discordancia: uno afectado y otro no; mayor peso ambiental.
• Útil comparar monocigóticos vs. dicigóticos considerando ambiente prenatal común.
• Genocopia: condición genética que imita otra no genética.
• Fenocopia: ambiente produce fenotipo similar a enfermedad genética.

Tipos de herencia multifactorial

• Variación continua: rasgos cuantitativos con distribución normal (talla, peso, inteligencia).
• Rasgo umbral: todo/nada; malformación aparece al superar carga de factores.
• Enfermedades comunes del adulto: coronaria, obesidad, diabetes, hipertensión, esquizofrenia.

Riesgo de recurrencia y parentesco

• Parientes de primer grado comparten ~50% genes; segundo 25%; primos hermanos 12,5%.
• Consanguinidad aumenta coincidencia alélica y riesgo de recesivas y multifactoriales.
• Riesgo en multifactorial: mayor en primer grado, disminuye con la distancia familiar.
• Fórmula aproximada primer grado: raíz de la frecuencia poblacional del rasgo.

Rasgos cuantitativos y umbral

• Curva normal: normales entre percentil 3 y 97; extremos considerados anormales por convención.
• Factores ambientales en talla: nutrición proteica, ejercicio, sueño infantil, guerras/escasez.
• Umbral: misma línea crítica; en familiares la curva se desplaza, mayor área afectada.

Malformaciones congénitas multifactoriales

• Diagnóstico multifactorial por exclusión tras descartar causas monogénicas, cromosómicas y ambientales.
• Labio y paladar hendido: más en varones; ≈1/1000 en caucásicos; concordancia MZ ~30%, DZ ~5%.
• Defecto del tubo neural: espina bífida oculta la más frecuente; conjunto ~1/1000.

Riesgo empírico y severidad

• Riesgos se estiman observacionalmente; no hay prueba genética única para multifactorial.
• Recurrencia aumenta con:
  • Número de afectados en la familia.
  • Severidad del defecto (ej. labio unilateral vs. bilateral completo).
  • Consanguinidad.
• Diferencia por sexo: si el afectado es del sexo menos susceptible, riesgo mayor en hijos del sexo más susceptible.

Ácido fólico y prevención

• Déficit aumenta riesgo de defectos del tubo neural y labio/paladar hendido.
• Debe tomarse 3–6 meses antes de la concepción; dosis:
  • 400 microgramos/día sin antecedentes.
  • 4 mg/día con antecedentes de defectos de cierre neural.
• Iniciar tras diagnóstico tardío no previene organogénesis temprana.

Enfermedades del adulto: genes y ambiente

• Diabetes tipo 2: genética poligénica y dieta/estilo de vida; cumplimiento difícil.
• Esquizofrenia: predisposición genética; estrés ambiental relevante, difícil de controlar.
• MODY: diabetes monogénica (ej. glucocinasa) con manejo dietético eficaz.

Estudios de asociación (GWAS)

• Comparan frecuencia de polimorfismos en casos vs. controles; requieren N grandes y control poblacional.
• Puntos críticos: controles adecuados (ej. >70 años no diabéticos para DM2), estratificación, costo.
• Umbral de significancia estricto (p muy bajo; log p alto).
• Factores de riesgo se expresan como razones; impacto depende de frecuencia basal de la enfermedad.

Genética de poblaciones: especie y población

• Especie: individuos que se reproducen entre sí con descendencia fértil.
• Población: conjunto intracruzal que comparte acervo genético; importante la estratificación local.
• Consanguinidad y endogamia: aumentan homocigosis y alteran frecuencias esperadas.

Equilibrio de Hardy-Weinberg

• En población grande, apareamiento al azar, sin mutación, migración, selección ni deriva: frecuencias constantes.
• Binomio: p + q = 1; p^2 + 2pq + q^2 = 1 (homocigoto dom., heterocigoto, homocigoto rec.).
• Estimar q desde recesivos: q = √(q^2); luego p = 1 − q; permite calcular genotipos esperados.

Factores que alteran Hardy-Weinberg

• Uniones no aleatorias: consanguinidad/endogamia aumentan homocigosis por ancestro común.
• Tamaños pequeños: deriva genética y cuellos de botella cambian frecuencias al azar.
• Migración: mezcla poblacional modifica frecuencias alélicas.
• Selección: diferencial de supervivencia/fertilidad por genotipo; también heterocigoto ventajoso (ej. anemia falciforme vs. malaria).
• Mutación: tasa baja en humanos; poco impacto poblacional general.

Ejemplos y datos estructurados

Riesgo por número de afectados (labio/paladar hendido)

• 0 familiares de primer grado: ~0,05%.
• 1 afectado de primer grado: ~9%.
• 2 afectados de primer grado: ~29%.
• 3 afectados de primer grado: ~42%.

Labio y paladar hendido: datos

• Frecuencia en caucásicos: ~1/1000.
• Sexo: más frecuente en varones.
• Concordancia gemelos: MZ ~30%; DZ ~5%.
• Factor ambiental: déficit de ácido fólico aumenta riesgo.

Tabla de riesgos y parentesco

Tabla: parentesco y porcentaje de genes compartidos

Tabla: prevención con ácido fólico

Tabla: conceptos de concordancia/discordancia

Key Terms & Definitions

• Herencia multifactorial: rasgos/enfermedades por múltiples genes y ambiente.
• Rasgo de variación continua: fenotipo cuantitativo con distribución normal.
• Rasgo umbral: manifestación todo/nada tras superar carga de factores.
• Concordancia/discordancia: coincidencia o no del rasgo en gemelos.
• Genocopia: entidad genética que imita otra no genética.
• Fenocopia: factor ambiental que imita rasgo genético.
• GWAS: estudio de asociación genómica amplia para polimorfismos y riesgo.
• Equilibrio de Hardy-Weinberg: constancia de frecuencias alélicas/genotípicas bajo supuestos ideales.
• Deriva genética: fluctuación aleatoria de frecuencias por tamaños pequeños.

Action Items / Next Steps

• Aconsejar suplementación de ácido fólico preconcepcional según riesgo familiar.
• En familias con malformaciones multifactoriales, estimar riesgo empírico por número de afectados y severidad.
• Para estudios multifactoriales, considerar diseño GWAS con controles adecuados y estratificación poblacional.
• Educar sobre interacción genes-ambiente en enfermedades comunes y límites de predicción individual.