Sehr geehrte Damen und Herren, liebe Kolleginnen und Kollegen, ich freue mich sehr, Ihnen heute Abend ein großes Forschungsgebiet vorstellen zu dürfen, stellvertretend für das Fach Psychiatrie und Psychotherapie, nachdem die Epigenetik eben nicht nur bei uns in der Psychiatrie und Psychotherapie eine Rolle spielt, sondern in allen Disziplinen der Medizin. Sie haben vielleicht, wenn Sie durch die Stadt, durch das Universitätsklinikum gegangen sind, Begegnung gehabt mit dem Motto des Universitätsklinikums Freiburg. Wir überwinden Grenzen.
Wir überwinden Grenzen in der Behandlung, in der Forschung, in der Lehre und im Dreiländereck hier zwischen Frankreich, der Schweiz und Deutschland. Eine Grenzziehung, eine Grenzlinie in der Forschung verläuft zwischen zwei fast legendären, ganz klassischen Begriffen, nämlich Nurture und Nature. Dabei steht Nature für die Biologie, für die Gene, für unsere sozusagen deterministische biologische Ausstattung und Nurture für die Umwelt, das Environment, die Lebensereignisse, die Noxen, also toxische Dinge, wie zum Beispiel den Einfluss von Nikotin, von Alkohol, von Drogen, aber auch natürlich positive Lebensereignisse, resilienzfördernde Lebensereignisse, positive Umstände.
Begegnungen und soziale Kontakte. Diese beiden Begriffe sind etwas dichotom in der Diskussion der gesellschaftlichen Debatte verstanden. Wir sprechen von Nature versus Nurture, das heißt, die einen befinden sich im Lager der Biologie, die anderen eher im Lager der Biografie, der Gene, der Umwelt, der deterministischen Biologie, der eben eher flexibleren Umwelteinflüsse.
Und diese Grenzziehung verläuft natürlich nicht nur in der Determiniertheit unseres Lebens, gesellschaftlich, soziologisch, philosophisch, sondern diese Grenzlinie verläuft auch, wenn wir uns mit Krankheiten, deren Entstehung und Therapie beschäftigen. Und ich möchte Ihnen am Beispiel der Epigenetik zeigen, wie wir hier in Freiburg eben diese Grenzlinie, diese Grenze versuchen zu überwinden, indem wir uns mit dem Fachgebiet, dem relativ jungen Fachgebiet der Epigenetik beschäftigen. Und zwar möchte ich Ihnen dieses Prinzip der Epigenetik nahe bringen am Beispiel von drei Erkrankungen aus meinem Fachgebiet der Psychiatrie und Psychotherapie.
Und zwar anhand der Angsterkrankungen, der Panikstörung, der generalisierten Angststörung, eine Erkrankungsgruppe, die letztlich 14 Prozent aller Menschen innerhalb eines Jahres betrifft. Dann anhand der Zwangserkrankungen. Die Zwangserkrankungen sind gekennzeichnet durch den Drang, den relativ widersinnigen Drang, Handlungen auszuführen, wie zu waschen, zu kontrollieren, Dinge in eine gewisse Ordnung zu bringen oder auch bestimmten Gedanken nachgehen zu müssen. Und anhand der Depressionen. Die Depression betrifft ungefähr 7%, 8% aller Menschen innerhalb eines Jahres.
Also auch eine sehr, sehr häufige psychische Erkrankungsgruppe. Die Depression ist gekennzeichnet durch Antriebsverlust, Interessensverlust, Freudverlust und natürlich eine niedergestimmte Gesamtstimmungsaffektlage, Schlafstörungen, Verlust der Libido, Verlust des Appetits, aber auch Konzentrations-und Merkfähigkeitsstörungen. Also drei Erkrankungen, die sehr, sehr häufig in unserem Fachgebiet sind, die sehr, sehr viele Menschen betreffen, zu den großen Volkserkrankungen gehören und die relativ ähnlich in ihrer Entstehung sind.
Das sind sozusagen Geschwister. Erkrankungen, weswegen man sie auch biologisch in der Forschung oder eben biografisch ebenfalls in der Forschung betrachten kann. Ich möchte Ihnen zunächst einmal nahe bringen, wie man den längsten Teil unserer Geschichte die Entstehung von diesen Erkrankungen betrachtet hat. Sie sehen hier ein etwas komplexes Bild, in das ich Sie aber gerne einführen möchte.
Sie sehen hier erst einmal sozusagen ein Spektrum. Von Resilienz, also der Widerstandsfähigkeit gegen psychische Erkrankungen, in grün, bis hin zum roten Bereich, nämlich einem erhöhten Risiko für psychische Erkrankungen. Und Sie sehen auch schon hier, dass es so einen gewissen Farbverlauf gibt. Das heißt, wir haben nie so richtig Ja oder Nein, sondern natürlich gibt es auch dazwischen Graustufen.
Diese Positionierung, wo wir uns, jeder Einzelne von uns befinden, im Spektrum zwischen Resilienz und Risiko gegenüber psychischen Erkrankungen, wird nun bestimmt von biologischen Faktoren auf der einen Seite, die natürlich im Zellkern beginnen, mit der Genetik. Wir wissen, dass die Angsterkrankungen, die Zwangserkrankungen und die Depressionen eine Heritabilität, also eine genetische Mitbedingtheit haben von ungefähr 30 bis 60 Prozent je Nacherkrankungstyp. Und wir wissen auch schon, dass einige Gene einen kleinen Teil zu diesem genetischen Risiko beitragen.
Diese genetische Ausstattung bedingt natürlich weiterhin über den Zellkern hinaus, welche Funktion die neuronalen Netzwerke ausüben, wie unser Mandelkern, unsere Amygdala funktioniert, wie unsere Gedächtnisfunktion ist, wie unser präfrontaler Kortex, also unsere Kontrollinstitution im Gehirn, die Amygdala an die Zügel nimmt. Gefühlsleben sozusagen steuert, die Genetik bestimmt, wie unsere Stressachse funktioniert, unsere Neuroendokrinensysteme funktionieren und wie unsere Hormonsysteme funktionieren. Und dieses Gesamtbild, dieses biologische Gesamtbild, unser Nature-Gesamtbild, um auf die Begrifflichkeit zurückzukommen, bedingt natürlich, wo wir uns in diesem Spektrum zwischen Risiko und Resilienz dann letztlich befinden. Relativ davon abgespalten.
hat man die längste Zeit die Umweltfaktoren gesehen. Natürlich sind psychische Erkrankungen nicht nur genetisch, nicht nur biologisch bedingt, sondern selbstverständlich kommen dazu Umweltereignisse, negative Umweltereignisse. Also zum Beispiel Ereignisse in der Schwangerschaft, die bereits im Mutterleib das Kind prägen.
Frühkindlicher Stress, frühkindliche Traumata, emotionale Vernachlässigung und natürlich auch rezentere, akutere... Stressereignisse, Scheidung, finanzielle Schwierigkeiten, Tod eines geliebten Angehörigen oder Freundes, all das ist natürlich ein negativer Umwelteinfluss, der zur Entstehung von psychischen Erkrankungen beiträgt. Umgekehrt kann eine positive Umwelt diese negative Umwelt natürlich etwas antagonisieren, also sichere finanzielle Verhältnisse, eine stabile partnerschaftliche Beziehung, durchaus auch Coping-Strategien, also... die Fähigkeit mit Hardship, mit Adversity, also mit negativen Umweltereignissen umzugehen, all das kann dazu führen, dass Menschen dann eher zur Resilienz gegenüber psychischen Erkrankungen neigen.
Und diese zwei Dimensionen, Nurture, eben Umwelt, negativ wie positiv, und Nature, also die Biologie beginnend mit der Genetik, standen aber nun relativ unverbunden nebeneinander. In dem sogenannten Stress-Vulnerabilitäts-Modell sind wir... und gehen wir heute noch davon aus, dass diese beiden Komponenten, diese beiden Dimensionen zusammenkommen müssen, um das Risiko für psychische Erkrankungen zu konstituieren, aber relativ additiv.
Also ich habe eine biologische Vulnerabilität, eine Verletzlichkeit und dazu kommen dann auch noch negative Umweltereignisse, die dann letztendlich das Fass zum Überlaufen bringen. Jetzt gibt es aber diese Schranken zwischen diesen beiden Dimensionen. Die Frage ist, ist es denn wirklich so, dass diese beiden Komponenten so unverbunden nebeneinander stehen und zwar miteinander gemeinsam das Risiko bestimmen, aber vielleicht eben doch interaktioneller, als man sich das vorgestellt hat. Und genau das ist unser Forschungsansatz, in dem wir seit einiger Zeit wissen, dass die Epigenetik eine weitere Ebene in dieses Schaubild einzieht und diese Grenzen zwischen Nature und Nurture zu überwinden scheint.
Die Epigenetik steht sozusagen, und das sagt auch schon der Titel dieses Vortrags, an der Schnittstelle zwischen Nature und Nurture, zwischen Genen und Umweltfaktoren. Sie ist sozusagen ein Dolmetscher, ein Makler, ein Broker, ein Scharnier zwischen diesen beiden Dimensionen. Und wie genau das funktioniert, das werde ich Ihnen in den nächsten 30 bis 40 Minuten versuchen zu erklären, eben am Beispiel der Psychiatrie, der Angsterkrankungen, der Depressionen und der Zwangserkrankungen.
Zunächst einmal, wovon sprechen wir, wenn wir sagen Epigenetik? Epigenetik ist ein zusammengesetztes Wort aus Epi und Genetik. Und Epi ist ein griechisches Präfix, was der Genetik hier vorgelagert ist, mit der Bedeutung an etwas dran, über etwas, an etwas angelagert, sozusagen obendrauf. Das heißt, es handelt sich um biochemische Vorgänge, die nicht unseren genetischen Code selbst betreffen oder verändern, also unsere Basenabfolge, also unseren Adenin, Guanin, Thymin und Zytosin-Basencode, sondern die an diesem Code etwas anlagern oder wegnehmen oder die die Raumstruktur unserer DNA verändern. Und zwar insofern, als sie die Funktionalität unseres genetischen Codes damit beeinflussen.
Noch einmal einen Schritt zurück, damit Sie sozusagen von Anfang an mitgenommen werden. Sie wissen, wir haben unseren genetischen Code in Chromosomen organisiert. Das sind diese x-förmigen Strukturen hier.
Und diese... Chromosomen sind zusammengesetzt aus dem Chromatinfaden, das ist dieser graue Faden hier. Und dieser graue Faden ist zusammengesetzt wiederum aus den Basenpaaren, die unsere DNA, also unsere Erbsubstanz, ausmachen.
Und wenn ich Sie jetzt raten ließe, wie lang dieser DNA-Faden in jeder einzelnen unserer Zellen ist, dann würden Sie sagen, naja, das ist wahrscheinlich im Nanometer, vielleicht im Mikrometerbereich. In jeder einzelnen Zelle unseres Körpers befindet sich zwei Meter dieses Fadens. Und Sie können sich vorstellen, dass unsere Zellen ja so, weiß ich nicht, sieben Mikrometer oder so groß sind, auf jeden Fall sehr, sehr klein. Und wie bekommt man jetzt einen zwei Meter langen Faden in solche mikrokleinen Zellen?
Das ist eine mathematische Aufgabe. Und man muss diesen Faden also so geschickt wickeln, dass er in diese Zellen passt. Wie wird dieser Faden gewickelt?
Der Faden wird gewickelt um sogenannte Histone. Histone sind diese Oktamere, das heißt eine aus acht Substrukturen bestehende Proteinkomplexstruktur, die sozusagen Wollknäule bilden, um die und in die dieser Faden gewickelt wird und somit kleiner gemacht wird und in die Zelle gepresst wird. Sie können sich vorstellen, dass es schon relevant ist, ob der DNA-Faden sehr eng um diese Histone gewickelt ist oder ob er abgewickelt vorliegt.
wenn es darum geht, ob die in diesem Faden befindlichen Gene aktiv sind oder inaktiv sind. Das bedeutet, ob diese Gene abgelesen werden können, transkribiert werden können, wie wir sagen, und dann translatiert werden können in das Endprodukt, in das Protein, in den Rezeptor, in das Hormon, für das diese jeweiligen Gene kodieren. Und die eng aufgewickelten Gene oder Abschnitte des Chromatinfadens sind natürlich nicht gut zugänglich für die Transkriptionsfaktoren, die dann letztlich das Gen abschreiben, sodass die eng gewickelten Gene inaktiv sind, während die abgewickelten Gene, wo der Wollfaden dann sozusagen frei zugänglich ist, die aktiven Gene darstellen.
Das heißt, die Histonmodifikationen, also wie eng dieser Faden gewickelt ist, bestimmen, wie aktiv die jeweiligen Gene sind. Und die Histonmodifikationen sind ein epigenetischer Mechanismus. Zum Beispiel die Histonacetylierung, die Histonmethylierung und weitere Phosphorylierung und so weiter.
Das heißt, die Epigenetik bestimmt hier die Raumstruktur unseres Chromatinfadens und darüber die Aktivität einzelner Gene. Der zweite relevante epigenetische Mechanismus, den ich Ihnen heute Abend vorstellen möchte und auf den ich im weiteren Verlauf des Vortrags auch fokussieren möchte, ist die DNA-Methylierung. Diesen Vorgang habe ich Ihnen hier oben aufgezeichnet. Hier sehen Sie unseren Basencode, die Basenpaare. Ich habe es schon gesagt, wir haben die Zytosinbasen C, die Guaninbasen, die Thyminbasen und die Adeninbasen, die hier eben mit dem ersten Buchstaben jeweils abgekürzt sind.
Und die Besonderheit ist, dass die Zytosinbasen, wenn sie in Nachbarschaft zu einer Guaninbase liegen, also als sogenannte CPG-Site, also CPG-Einheit, als Dinukleotid vorliegen, dann kann das... Zytosin methyliert sein oder nicht methyliert sein. Also dann kann eine CH3-Gruppe angelagert werden oder eben auch wieder entfernt werden. Und das ist der Vorgang der sogenannten DNA-Methylierung.
Und die DNA-Methylierung, eben der zweite große epigenetische Prozess, ist genau wie die Histonazethylierung funktionell relevant. Das heißt, unsere Gene sind nicht nur per se immer aktiv, sondern die werden auch... in ihrer Aktivität gedimmt, heraufgedimmt, herabgedimmt, manchmal auch gar abgeschaltet.
Je nachdem, was unser Körper, was unsere Seele, unsere Funktion, unser Handeln gerade erfordert. Und dafür ist die Epigenetik ganz wesentlich verantwortlich. Ich darf es Ihnen am Beispiel der Methylierung jetzt einmal noch mal demonstrieren, wie relevant die Epigenetik für die Funktion unserer Gene ist. Dazu zunächst einmal, wie sind Gene organisiert?
Gene bestehen, wie schon gesagt, aus dem Basencode, aber sie sind organisiert in verschiedene Abschnitte. Und da gibt es drei große Abschnitte eines Gens. Es gibt die sogenannten Exzone, die sind hier in orange gekennzeichnet.
Die Exzone sind Genabschnitte, die für das Protein letztendlich kodieren. Das heißt, das sind die Abschnitte, die abgelesen werden und dann zusammengesetzt werden zum Protein. Dazwischen gibt es die sogenannten Introne, die zwischen den Exonen liegen. Und diese Introne sind dafür zuständig, zu steuern, in welcher Reihenfolge diese Exone zusammengesetzt werden, wenn sie dann in die mRNA und dann letztlich ins Protein überschrieben werden. Und dann gibt es den ganz wichtigen Bereich, der dem Gen vorgeschaltet ist.
Und das ist der sogenannte Promotorbereich, der also die Genfunktion steuert. Da sind... gewisse Sequenzen, an denen Transkriptionsfaktoren binden, die dann letztlich bestimmen, ob das Gen abgeschrieben wird oder nicht, in welcher Schnelligkeit und so weiter. Und jetzt gibt es in diesem Promotorbereich, in den Intronen, in den Exonen, überall diese Zytosinbasen, die in Kombination mit Guaninbasen vorliegen können und dementsprechend methyliert oder nicht methyliert werden können. Wenn die Methylierung stattfindet im Promotorbereich, Im ersten Exon und im Teilen des ersten Introns, also von hier bis hier ungefähr, dann ist es so, dass das Gen in seiner Aktivität heruntergefahren wird, heruntergedimmt wird.
Das Gen wird gesilenced, wie wir sagen, das Gen wird zum Schweigen gebracht. Das wird in den Winterschlaf versetzt. Und Sie hören das ja jetzt vielleicht zum ersten Mal, was ich Ihnen erzähle.
Insofern ist es immer gut, wenn man eine Art Eselsbrücke hat. Und als Eselsbrücke bietet sich immer... eine Alliteration an. Insofern merken Sie sich vielleicht, Methylierung ist gleich Mützchen, ein Schlafmützchen.
Wenn der Promoterbereich, das erste Exon, das erste Intron, methyliert ist, hat das Gen sozusagen ein Schlafmützchen auf und das Gen wird in den Winterschlaf versetzt und ist heruntergedimmt. Das ist wichtig, dass Sie sich das merken, weil Sie sonst die Ergebnisse, die ich Ihnen jetzt gleich zeigen werde, nicht gut nachvollziehen können. Methylierung ist gleich Mützchen, dann sind Sie dabei.
Gut. Ich fange also an, Ihnen erste Befunde zu zeigen, und zwar am Beispiel nur eines einzigen Gens. Das heißt nicht, dass wir nur ein Gen untersucht haben, aber für den heutigen Vortrag aus didaktischen Gründen nur ein einziges Gen. Dann haben Sie ein System im Kopf und können sozusagen auf allen Ebenen mitkommen. Und dieses einzige Gen, was ich Ihnen heute Abend vorstelle, ist aber ein sehr, sehr spannendes. Denn das Monoamin-Oxidase-A-Gen kodiert für das Enzym Monoamin-Oxidase-A.
Dieses Enzym sitzt in den Nervenzellen in der sogenannten Prä-Synapse. Das heißt im ersten Neuron, in der ersten Nervenzelle jeweils, die an die zweite Nervenzelle dann das Signal weitergibt. Und in dieser ersten Nervenzelle ist die Monoamin-Oxidase A hier lokalisiert und hat die Funktion, Serotonin und Noradrenalin abzubauen. Das heißt eine hochaktive Monoamin-Oxidase A die wir MAO-A, also MAO-A abkürzen, und im weiteren Verlauf werde ich auch von MAO-A sprechen. Diese MAO-A ist also dafür zuständig, diese beiden wesentlichen Enzyme, die, oder auch Nervenbotenstoffe, die bei der Depression, bei der Zwangsstörung und bei den Angststörungen eine ganz große Rolle spielen, abzubauen.
Eine hochaktive MAO-A heißt also, dass wir weniger Serotonin und Noradrenalin haben. Eine wenig aktive MAO-A heißt... dass sehr viel Serotonin und Noradrenalin übrig bleibt in der Prä-Synapse, in diesem ersten Neuron und damit zur Verfügung steht für die Neurotransmission, die Weitergabe dieser Nervenbotenstoffe.
Gut, das Gen für die MAO-A ist so organisiert wie jedes Gen, wie ich es Ihnen schon vorgestellt habe. Auch hier haben wir ein erstes Exon, ein erstes Exon, hier haben wir es, ein Intron dahinter und davor geschaltet die Promotorregion. Die Promotorregion, das erste Exon und Teile des ersten Introns werden jetzt überspannt von einem sogenannten CPG Island, also einer Insel, die ganz besonders reich ist an Zytosin, Guanin, Dinukleotiden, also wo Zytosinbasen und Guaninbasen benachbart vorkommen, also wo die Zytosinbase methyliert oder nicht methyliert sein kann.
Und wir haben uns jetzt diese Region genauer angeschaut, weil wir natürlich daran interessiert sind in der Psychiatrie. ob die Monoaminoxidase A, die MAO-A, eine veränderte Methylierung aufweist, weil wir ja wissen, dass sie ganz wesentlich in den Metabolismus von unseren sehr, sehr wichtigen Nervenbotenstoffen involviert ist. Also haben wir... Dieses CPG Island in dieser Region genommen, haben es methyliert und einmal nicht methyliert, kloniert vor ein bestimmtes Gen, das sogenannte Luziferase-Gen, dessen Leuchtkraft man messen kann und die einem anzeigt, wie stark dieses Gen eben aktiv ist. Und was wir gefunden haben war, dass genau die Theorie, die wir angenommen haben, auch für das MAO-A-Gen zugetroffen hat, nämlich, dass wenn...
der Promotorbereich, das Exon 1, das Intron 1, methyliert war, hier in weiß dargestellt, dass dann die Expression des Gens deutlich heruntergefahren war, gedimmt war, im Vergleich zu dem Promotorbereich, der nicht methyliert war. Da war die Genaktivität normal und ziemlich hoch. Also, methylierte Promotor-, Exon 1 und Intron 1 Bereiche des MAO-A-Gens tragen ein Schlafmützchen. Das Gen ist herabreguliert.
Jetzt ist das natürlich ein Zellmodell und wenn wir über die Psychiatrie sprechen, dann ist es ja auch so, dass wenn wir Methylierung bestimmen, dann machen wir das ja nicht in Gehirnzellen. Wir nehmen den Patienten ja nicht Teile ihres Gehirns, sondern wir bestimmen die Methylierung im Blut. Und jetzt fragt man sich, was hat denn jetzt die Methylierung im Blut mit der Gehirnaktivität zu tun, für die wir uns in der Psychiatrie und Psychotherapie am meisten interessieren und die wahrscheinlich am relevantesten ist für psychische Erkrankungen. Also ist die nächste Frage, die eine Kollegin von uns beantwortet hat, auf sehr elegante Art und Weise.
Was hat die periphere Methylierung im Blut des MAO-A-Gens zu tun mit der MAO-A-Aktivität im Gehirn? Und hier sehen Sie die Ergebnisse. Sie sehen auf der Y-Achse die periphere Methylierung des MAO-A-Promotors und auf der X-Achse sehen Sie die MAO-A-Aktivität im Gehirn.
die Elena Schumey hier im PET gemessen hat, also in der Positronen-Emissions-Tomografie, wo man die Stoffwechselaktivität von bestimmten Proteinen im Gehirn messen kann. Und Sie sehen hier genau den Zusammenhang, den wir erwartet haben und auch im Zellmodell haben zeigen können, nämlich, dass je höher die MAO-A-Aktivität hier auf der Y-Achse, desto niedriger die MAO-A-Spiegel im Gehirn und je niedriger die MAO-A-Promotor-Methylierung, Mützchen, desto niedriger die, desto höher, jetzt habe ich es sehen, Sie müssen mir folgen, es ist ganz schwierig mit dem Mützchen. Nochmal von vorne, je höher die Methylierung, da sitzt das Mützchen also drauf, desto niedriger die MAO-A-Spiegel im Gehirn und je niedriger die MAO-A-Promotor-Methylierung, desto höher die MAO-A-Spiegel im Gehirn. Also das Mützchenprinzip stimmt, nur man kommt bereits jetzt etwas durcheinander, deswegen muss man sich sehr konzentrieren, sowohl beim Sprechen als auch beim Zuhören. Gut, jetzt gehen wir zu den psychischen Erkrankungen.
Wir haben uns also nach diesem Prolog, nach dieser Propädeutik, wie funktioniert Methylierung, wie funktioniert Methylierung im MAO-A-Gen, damit befasst, ob die MAO-A-Methylierung eine Rolle spielt bei der Pathogenese, bei der Entstehung von psychischen Erkrankungen, insbesondere der Erkrankungen, die etwas mit dem Stoffwechsel von Serotonin und Noradrenalin zu tun haben. Zum Beispiel der Panikstörung. Hier haben wir also Patienten mit Panikstörung untersucht. bezüglich der MAOA-Methylierung im Vergleich zu gesunden und sehr sorgfältig gematchten, also angepassten Kontrollen. Und was Sie hier sehen, ist, dass die MAOA-Promotormethylierung bei Patienten mit Panikstörungen deutlich geringer war als bei gesunden Kontrollen.
Was bedeutet das? Bei den Kontrollen saßen die Methylierungsmützchen drauf. Das heißt, die Genaktivität war gedrosselt, gedimmt.
des MAO-A-Enzyms hier, Sie kennen das Bild schon, war niedriger. Das heißt, die MAO-A hat weniger Serotonin und Noradrenalin abgebaut. Das heißt, wir hatten viel von diesen Monoaminen im synaptischen Spalt zur Verfügung.
Das heißt, wir hatten suffizient Serotonin und Noradrenalin und das ist die gesunde Situation. Das ist die Situation, die wir brauchen, um keine Depression, keine Panikstörung, keine Zwangsstörung zu entwickeln. Bei Patienten mit Panikstörung War es aber umgekehrt. Da war es so, dass wir eine niedrigere Methylierung gefunden haben.
Das heißt, die Mützchen waren abgezogen. Die Mao-Ark war sehr aktiv und deswegen hat sie mehr Serotonin und Noradrenalin wahrscheinlich abgebaut. Das heißt, wir hatten weniger Monoamine zur Verfügung.
Und das ist genau die Situation, die wir unter der Serotonin oder Noradrenalin oder insgesamt Katecholamin-Depression verstehen. Und das ist eine klassische Hypothese, wie Depressionen, Zwangsstörungen und Angststörungen entstehen. Zu wenig Serotonin, zu wenig Noradrenalin. Die Methylierung, der Methylierungsgrad der MAOA könnte mit dafür verantwortlich sein, warum es zu einer Panikstörung kommt.
Das gleiche Muster, und das ist sehr interessant, konnten wir bei der Zwangsstörung finden. Auch hier haben wir gesehen, dass Patienten mit einer Zwangsstörung, hier in schwarz, deutlich niedriger methyliert waren im MAOA-Promotor als die gesunden Kontrollen. Gleicher Mechanismus. Eine weitere Studie einer Kollegin aus Schweden hat diese Mau-Apro-Motor-Methylierung untersucht bei Patienten mit einer Depression.
Genau das gleiche Muster, Sie müssen hier nur gucken, wie die Säulen definiert sind. Die depressiven Patienten hier in dunkel, niedriger methyliert als die gesunden Kontrollen. Also genau das gleiche Muster und das überrascht aber auch nicht, weil wir eben, wie ich eingangs schon gesagt habe, wissen, dass alle drei Erkrankungen, Zwangsstörung, Depression und Angsterkrankungen, einen, wie wir sagen, Common Biological Trunk haben. Das heißt, einen gemeinsamen Stamm haben und sich erst dann ausdifferenzieren.
Und dieser gemeinsame Stamm, aus dem diese drei Erkrankungen kommen, ist eben wahrscheinlich diese Katecholamin-Depression, die vielleicht, wie diese Daten nahelegen, darüber mit zustande kommt, dass die Monoamin-Oxidase A hyperaktiv ist über eine Demethylierung ihres Genes. Wenn jetzt die Depression nehmen wir mal die Depression als Beispiel, in ihrer Entstehung mit dadurch bedingt sein könnte, dass die MAOA weniger methyliert ist, dann wäre natürlich die nächste Frage, was bedeutet das für die Therapie von Patienten mit Depressionen? Ist es dann vielleicht auch so, dass die Therapie davon abhängt oder das Therapieansprechen, ich will mal sagen, davon abhängt, wie der Methylierungsstatus der einzelnen Patienten ist?
Denn, und das muss ich jetzt vorweg schicken, Wir behandeln Patienten mit Depressionen natürlich psychotherapeutisch, aber eben auch, wenn sie mittelschwer oder schwer ausgeprägt sind, pharmakotherapeutisch, also medikamentös. Und zwar vor allem in erster Linie zunächst mit sogenannten Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern, also SSRIs, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Das heißt, wir versuchen, Serotonin zu amplifizieren, zu vermehren, das ja fehlt bei der Entstehung der Depression, indem wir... die Wiederaufnahme von Serotonin in die Prä-Synapse, also das erste Neuron, hemmen, sodass mehr Serotonin im synaptischen Spalt zur Verfügung steht und weitergegeben werden kann. So, insofern haben wir uns gefragt, wie wichtig ist die MAO-A-Methylierung dahingehend, ob Patienten mit einer Depression gut oder eben nicht so gut auf eine Therapie mit einem SSRI ansprechen, nachdem wir wissen, dass nicht alle Patienten auf den ersten Versuch einer Pharmakotherapie mit SSRIs respondieren.
Ungefähr 30 bis 40 Prozent respondieren wunderbar auf den ersten Schlag, andere Patienten noch nicht und dann muss man das Medikament umstellen, vielleicht kombinieren und so weiter. Also haben wir in einem nächsten Schritt eine Patientenstichprobe untersucht von Patienten mit Depressionen, die wir über sechs Wochen verfolgt haben, während einer stationären Therapie mit einem SSRI, also einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehämmer, und haben uns angeschaut, wie diese Patienten ansprechen auf die Therapie im Verlauf von sechs Wochen, indem wir den sogenannten Hamilton Depression Score, kurz HAMT oder HEMT, hier gemessen haben und zwar in jeder der sechs Wochen. Und Sie sehen den Abfall dieses Hamilton Depression Scores über die Zeit getrennt aufgetragen nach Methylierungsgrad im MAO-A-Promotor. Patienten, die niedrig methyliert waren am MAO-A-Promoter und Patienten, die hoch methyliert waren, relativ gesehen. Und was Sie sehen ist, dass, wenn Sie sich erstmal auf die blaue Linie konzentrieren, dass Patienten mit einer hohen MAO-A-Methylierung einen wunderschönen Abfall des Hamilton Depression Scores über den Verlauf von sechs Wochen zeigen, fast linear, also sehr schön respondieren und nach sechs Wochen also die Hälfte ihrer Erkrankungsparameter bereits verloren haben.
Während Patienten mit einer niedrigen MAO-A-Methylierung, also hier in rot dargestellt, sehr viel schlechter respondieren, weniger Abfall des Depressionsscores zeigen über den Verlauf der Zeit. Und zwar sowohl langsamer als auch insgesamt weniger. Wie kann man sich das jetzt erklären?
Ich zeige Ihnen wieder die Ihnen bereits bekannte Synapse, also das erste und das zweite Neuron, die Nervenzellen und die Nervenbotenstoffe Serotonin und Noradrenalin. Die Patienten, die hochmethyliert sind am MAO-A-Promoter, die gut respondieren. Hohe Methylierung heißt, das Mützchen sitzt auf dem MAO-A-Gen drauf, das MAO-A-Gen legt im Winterschlaf. Das heißt, auch die Aktivität, des MAOA-Enzyms ist erniedrigt. Das heißt, weniger Serotonin, weniger Noradrenalin werden abgebaut.
Das heißt, ich habe sehr viel davon im synaptischen Spalt zur Verfügung. Wenn ich jetzt einen Serotonin-Wiederaufnahmehemme einsetze, also hier an dieser Stelle die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt zurück in die Prä-Synapse hemme, dann ist die Situation perfekt. Dann habe ich hier viel zur Verfügung. Das geht nicht mehr zurück in die Prä-Synapse, sondern wird schön weitergeleitet in die nächste Nervenzelle. Und ich habe genau die Neurotransmission, die Nervenbotenstoffübertragung, die ich brauche, um den Patienten gesund zu machen.
Wie ist es bei den Patienten, die niedrig methyliert sind am MAO-A-Promotor? Da ist das Mützchen abgenommen, das Gen ist aktiv, damit ist auch die MAO-A aktiv, baut ganz viel Serotonin und Noradrenalin ab. Das heißt, ich habe davon sowieso...
schon mal relativ wenig im synaptischen Spalt zur Verfügung. Das ist das Problem der Patienten. Wenn ich jetzt einen Serotonin-Transporter-Hämmer einsetze, dann nützt mir das herzlich wenig, weil ich ja sowieso zu wenig hier habe. Ob ich das jetzt wieder aufnahmehämme oder nicht, ist relativ egal. Ich habe zu wenig davon.
Das heißt, für diese Patienten wäre es in Zukunft im Sinne einer personalisierten Therapie vielleicht sinnvoll, ihnen eben nicht in erster Linie SSRIs zu geben, sondern ganz anders anzusetzen und vielleicht direkt einen Monoamin-Oxidase-A-Inhibitor zu geben, der also diese erhöhte MAO-A-Aktivität, die vielleicht durch eine erniedrigte Methylierung zustande kommt, zu blockieren und damit den Zustand herzustellen, den die Patienten mit einer hohen Methylierung sowieso schon haben. Das heißt eine niedrige MAO-A-Aktivität. So viel also. zum Blick in die Zukunft, wie unsere Erforschung der Epigenetik in Zukunft auch Patienten in der Therapie personalisiert, individualisiert helfen könnte.
Soweit also die Darstellung dessen, was ist Epigenetik und inwiefern ist Epigenetik funktionell relevant, wie steuert Epigenetik unsere Gene und was hat Epigenetik mit psychischen Erkrankungen zu tun, am Beispiel der Depression von Angsterkrankungen und Zwangserkrankungen. Und kann Epigenetik vielleicht auch helfen, in Zukunft personalisierter, gezielter, targetierter zu behandeln? Jetzt kommt aber die eigentliche Antwort auf meine initiale Bemerkung, wie überwinden wir Grenzen?
Und warum ist Epigenetik eine solche Grenzüberwindungshilfe? Wie kann Epigenetik als Scharnier wirken zwischen Nature und Nurture? Hier sehen Sie warum. Weil die Epigenetik, die ja...
um die Genetik herum gruppiert ist, sie ist ja an der Epigenetik dran, Epi, Sie erinnern sich an das griechische Präfix, wie diese Epigenetik beeinflusst wird von einer Vielzahl von Nurture-Faktoren, also von Umweltfaktoren, von, wie Sie hier sehen, von Ernährung, von Umweltfaktoren, von sozialen Interaktionen, von Drogen, von Alkohol und so weiter. Und ich führe Sie jetzt so exemplarisch einmal durch diese Grafik hindurch und biete Ihnen einige Beispiele an dafür, wie die Epigenetik im Zusammenspiel als Dolmetscher sozusagen wirkt mit der Umwelt, um letztlich die Epigenetik zu steuern, die Genetik zu steuern. Wir fangen an mit der Ernährung.
Warum? Weil die Ernährung in unser aller Munde ist, wenn Sie so wollen, und die psychiatrische Zunft ja schon immer so die Idee mitgehabt hat, dass Vitamine, dass Ernährung, dass... eine gewisse Diät, dass das Mikrobiom zum Beispiel auch einen Einfluss haben kann auf unser psychisches Wohlbefinden.
Vielleicht über eine Veränderung der Epigenetik und die somatischen Fächer sind da sowieso schon weiter. Wir wissen, dass bestimmte Medikamente, die Vitamine enthalten, zum Beispiel durchaus einen Einfluss haben auf epigenetische Prozesse, Vitamin B12, Folsäure und so weiter. Die berühmteste Studie, die bereits 2008 publiziert wurde, in diesem Zusammenhang ist sicherlich, dass die Ernährung, in dem Fall die Anzahl der Kalorien, die man zu sich nimmt, einen Einfluss hat auf die Methylierung unseres Genoms. Und zwar sowohl der Mutter als auch der ungeborenen Kinder von schwangeren Müttern. Und Sie sehen hier die Zeit von Dezember 1944. Bis Juni 1945 und wie Sie wissen, waren das die Kriegszeiten.
Und diese Studie wurde durchgeführt in Holland und zwar an schwangeren Müttern, die in dieser Zeit gehungert haben, die also eine Essensration erhalten haben, die bei, wenn Sie hier gucken mögen, so bei ungefähr 700, 800 Kilokalorien pro Tag lag. Und dann hat man geschaut, wie die Kinder, die dann geboren wurden, dieser Mütter, die gehungert haben, im Vergleich sich stellten zu Kindern, deren Mütter nicht hungern mussten, im Hinblick auf den Methylierungsgrad. Und Sie sehen, dass die Kinder der hungernden Mütter eine deutlich niedrigere Methylierung zeigten als die Kinder der nicht hungernden Mütter, die hier sich bei Null befanden.
Also Ernährung hat sicher einen wesentlichen Einfluss auf unsere Methylierung. Weiterhin wissen wir, dass Drogen Aber auch gesellschaftlich tauglichere Drogen wie Nikotin und Alkohol einen wesentlichen Einfluss auf die Epigenetik ausüben. Wir wissen, dass Rauchen sowohl bei einem selbst als auch bei Passivrauchern als auch bei ungeborenen Kindern im Mutterleib die Epigenetik verstellen.
Und das sind sicherlich Themen, die die Onkologen hier, die Pulmonologen, die Thoraxchirurgen beschäftigen. wie Lungenkrebs zustande kommt. Denn auch hier besteht ja die Grenze zwischen ich rauche und ich habe eine biologische Verletzlichkeit gegenüber Lungenkrebs.
Was muss beides zusammenkommen? Vielleicht löst Rauchen eine Aktivierung unserer biologischen Risikofaktoren aus über die Epigenetik, über eine Veränderung der Methylierung. Aber dazu bin ich nicht der Experte, dazu müssen wir andere befragen. Aber das sind die Hintergründe, warum...
warum in allen medizinischen Fachbereichen die Epigenetik eine so große Rolle spielt. Um wieder auf mein Fachgebiet zurückzukommen, Psychiatrie und Psychotherapie. Cannabis ist legalisiert worden 2017, ohne dass irgendeine Studie vorliegt, die irgendein Medikament in dieser Welt legitimiert hätte, zugelassen zu werden.
Das sage ich jetzt ganz klar einmal so und ich möchte eben etwas warnen vor dem Gebrauch von Cannabis, weil wir klinisch wissen, dass Cannabis... neben der Auslösung von Psychosen zum sogenannten amortisationalen Syndrom führen kann, zu Depressionen führen kann, die dann schlecht behandelbar sind. Also aus psychiatrischer Sicht Finger weg von exzessivem Cannabiskonsum. Nicht nur, weil wir klinisch wissen, dass es Komplikationen geben kann auf psychischem Fachgebiet, sondern auch, weil wir zunehmend wissen, dass Cannabis über die Bindung an Cannabinoid-Rezeptoren einen massiven Einfluss hat. auf Histon-Methyltransferasen, auf Histon-D-Acetylasen, auf DNA-Methyltransferasen, also ganz wesentlich in die Maschinerie unserer Epigenetik mit eingreift.
Wie genau, wissen wir noch nicht, aber das ja. Gut, weiterhin Umwelteinflüsse, Stress, negative Lebensereignisse, ich habe Ihnen schon gesagt, das sind wesentliche Stellschrauben bei der Entstehung psychischer Erkrankungen. Die Frage ist, Stellschrauben alleine oder eine Stellschraube?
über das Scharnier der Epigenetik, um dann letztlich eine Risikoerhöhung für psychische Erkrankungen zu bedingen. Insofern haben wir uns auch wieder das MAO-A-Gen angeschaut, was Sie nun ja schon kennen, und haben bei einer Stichprobe von gesunden Probanden untersucht, ob die MAO-A-Methylierung zusammenhängt mit dem Erleben von negativen Lebensereignissen im Jahr vor Einschluss in die Studie. Negative Lebensereignisse subjektiv empfunden, also Scheidung, Arbeitslosigkeit, Tod eines geliebten Angehörigen. Es kann aber auch durchaus eine Heirat gewesen sein, wenn man die als negativ empfunden hat.
Also das ist ganz wichtig. Wie empfinde ich den Stress? Diese Anzahl der negativen Lebensereignisse im Jahr vor Einschluss in die Studie sehen Sie auf der x-Achse hier unten.
Hier wenig Lebensereignisse negativer Natur, hier viel. Und auf der y-Achse sehen Sie den Grad der Methylierung des MAO-A-Gens. Und Sie sehen, je weniger Lebensereignisse negativen Charakters, die Probanden erlebt haben, desto höher die MAO-A-Methylierung.
Je mehr negative Lebensereignisse, desto niedriger die MAO-A-Methylierung. Das heißt, je mehr negative Lebensereignisse, desto weniger fest saßen die Mützchen auf diesem Risikogen. Desto aktiver war das Risikogen MAO-A, sodass man sich vorstellen könnte, dass die Entstehung von Depressionen, Angsterkrankungen, Zwangsstörungen ausgelöst werden könnten durch eine Demedillierung von Risikogenen, wie zum Beispiel dem MAO-A-Gen, durch den Einfluss von negativen Lebensereignissen. Und das ist genau das Modell, was wir ja auch unseren Patienten so nahe bringen, was relativ naheliegend ist. Aber der Link, das Bindeglied zwischen Stress auf der einen Seite und genetischer Vulnerabilität auf der anderen Seite, das war bis jetzt nicht bekannt.
Und die Epigenetik könnte ein solches Scharnier eben darstellen. Umgekehrt ist es so, die Botschaft ist nicht nur negativ, wenn die Epigenetik verstellt werden kann durch negative Lebensereignisse. dann sicher auch durch positive Lebensereignisse.
Das heißt, gute soziale Interaktionen, funktionierende Partnerschaften, einen sicheren finanziellen Background, all das sind Parameter, die positive Lebensumstände darstellen und die natürlich eigentlich zu einer Resilienz, zu einer Widerstandsfähigkeit gegenüber psychischen Erkrankungen führen müssten. Die Frage ist nur, wie? Und insofern haben wir uns auch hier angeschaut, welchen Einfluss haben positive Lebensereignisse auf die MAO-A-Methylierung. Und siehe da, je mehr positive Lebensereignisse die Probanden im Jahr vor Einschluss in die Studie erfahren haben, also je weiter rechts auf der X-Achse sich hier die Probanden befanden, desto höher die MAO-A-Methylierung. Das heißt, positive Lebensereignisse haben gegebenenfalls der MAO-A, diesem Risikogen, die Mützchen wieder draufgesetzt, die Methylierung wieder hochgefahren, damit die Aktivität des MAO-A-Gens gedrosselt.
die Verfügbarkeit von Serotonin und Noradrenalin gesteigert, also sozusagen einen Puffer, einen Schutz gegen die Entstehung von Depressionen, Zwangsstörungen und Angststörungen geschaffen. Soweit die Hypothese. Wenn jetzt positive Lebensereignisse die Methylierung steigern können, also eine Art Resilienzstatus herstellen können auf epigenetischem Gebiet. Dann ist natürlich die nächste Frage, die sich anschließt, wenn das positive Lebensereignisse können, dann müsste das Psychotherapie, also unsere positive Intervention, therapeutische Intervention, ja allemal können. Das heißt, vielleicht ist es so, dass die Monoaminoxidase A in ihrem Gen demethyliert ist, in der Krankheitsentstehung von Depression, Angst und Zwangserkrankungen, und eine erfolgreiche Psychotherapie gegebenenfalls darüber wirkt, dass...
sie diesem MAO-A-Gen das Mützchen wieder draufsetzt, also das MAO-A-Gen wieder remethyliert, also wieder in den Zustand versetzt, wie bei gesunden Probanden, die keine Depression, keine Zwangsstörung, keine Angststörung haben. Um diese Hypothese zu prüfen, haben wir also Patienten mit einer Panikstörung über sechs Wochen mit einer standardisierten Psychotherapie behandelt und haben bei diesen Patienten die MAO-A-Methylierung vor der Therapie. Und nach der Therapie gemessen, das heißt wir hatten einen intraindividuellen longitudinalen Verlauf der MAO-A-Methylierung und haben dann die Patienten unterteilt in Patienten, die sehr gut angesprochen haben auf diese Psychotherapie nach sechs Wochen und Patienten, die nach sechs Wochen sich noch nicht verbessert hatten.
Das ist relativ normal, dass man nach sechs Wochen ungefähr 50 Prozent Responder, also Therapieansprecher hat und ungefähr 50 Prozent der Patienten noch ein bisschen länger braucht. Und dann haben wir uns angeschaut, wie sich die MAO-A-Methylierung in diesen zwei Gruppen, der Responder und Non-Responder, verhält im Therapieverlauf. Und was Sie hier sehen ist, dass Patienten mit Panikstörungen, die gut auf die Psychotherapie angesprochen haben, sich in der MAO-A-Methylierung an allen CPG-Sites, also an allen Zytosin-Basen, massiv erholt hat, massiv wieder angestiegen ist.
Und dann letztendlich nicht mehr zu unterscheiden war,... von der Methylierung der gesunden Kontrollprobanden, die wir mitgezogen haben. Während die Non-Responder, also die Patienten, die sich noch nicht verbessert hatten oder vielleicht sogar etwas schlechter geworden sind, diese Methylierung hatte sich nicht verändert oder ist vielleicht sogar ein bisschen abgesunken, aber nur an wenigen Stellen.
Das heißt, wir haben eine sehr, sehr klare Unterscheidung im Methylierungsmuster im Therapieverlauf und können aus dieser Studie gegebenenfalls ableiten. Sie sehen, die Studien sind noch sehr klein. Das sind Pilotstudien, die noch repliziert werden müssen. Aber man könnte davon ableiten, dass eine erfolgreiche Psychotherapie ein epigenetisches Risikomuster wieder zu normalisieren in der Lage ist. Und interessanterweise haben wir dann diese Studie tatsächlich repliziert, sowohl bei Patienten mit Panikstörung als auch bei Patienten mit einer anderen Form der Angsterkrankung, einer Höhenphobie, also bei Patienten, die nicht ertragen können, oben auf einem Kran zu stehen oder auf einem Turm zu stehen und hinunterzuschauen.
Und diese Patienten haben wir auch therapiert mit einer Psychotherapie und hier in diesem Fall haben alle Patienten angesprochen, weil Höhenphobie ist zu 100 Prozent. Behandelbar mit einer geeigneten Therapie. Und auch hier haben wir wieder die MAO-A-Methylierung vor, bei T0, also Zeitpunkt T0, vor Therapie und nach Therapie bei Zeitpunkt T1 untersucht. Und was Sie hier sehen, ist, dass die MAO-A-Methylierung von Zeitpunkt T0 in schwarz zu Zeitpunkt T1 nach Therapie in den meisten Fällen wieder angestiegen ist. Anders dargestellt, nochmal dimensional dargestellt.
Sie sehen hier... Die Response der Patienten über eine Veränderung im Acrophobic Questionnaire Anxiety Rating, also das ist letztlich das Maß für die Angst in der Höhe, und die Response ist also nach unten hin größer auf die Therapie. Und diese Response korreliert also sozusagen sehr schön mit der Veränderung in der MAO-A-Methylierung. Je mehr Response, desto höhere Veränderung in der MAO-A-Methylierung nach oben. Bei der Zwangsstörung haben wir genau das gleiche Muster gefunden.
Auch hier, je mehr die Patienten auf die Therapie, die Psychotherapie, die zwangsspezifische Psychotherapie angesprochen haben, desto mehr haben sie sich auch in ihrer MAO-Armetylierung im Therapieverlauf gesteigert. Das waren die Beispiele, die ich Ihnen gerne zeigen möchte, die Ihnen nahe bringen sollen, dass Psychotherapie nicht nur auf einer psychologischen Ebene, wirkt, sondern Psychotherapie durchaus in der Lage ist, biologisch etwas zu verändern. Und das ist eine sehr, sehr gute Nachricht, dass biologische Risikomuster, epigenetische Risikomuster durch eine Psychotherapie durchaus wieder normalisiert werden können.
Und zwar nicht nur in diesem einen Gen, was ich Ihnen der Einfachkeit halber heute dargestellt habe, sondern durchaus auch auf epigenomweiter Ebene. Das heißt, wenn wir uns nicht nur auf ein Gen konzentrieren, sondern auf alle Gene unseres Körpers, und uns anschauen, was passiert mit der Methylierung dieser Gene im Therapieverlauf bei Patienten, die gut ansprechen auf eine Psychotherapie, dann finden wir weitere Gene, die uns Aufschluss darüber geben könnten, was Psychotherapie biologisch mit unserem Körper macht. Und hier haben wir zum Beispiel gefunden, dass Psychotherapie, wenn sie denn erfolgreich ist, die Methylierung des Interleukin-1-Rezeptors verbessert. Und das spricht dafür, dass Psychotherapie auch immunologisch wirksam ist und ein überreaktives Immunsystem, ein entzündlich verändertes Immunsystem, wie es bei psychischen Erkrankungen bekannt ist, wieder zu beruhigen in der Lage ist.
Diese verschiedenen Studien, die ich Ihnen jetzt aus unserer eigenen Arbeitsgruppe vorgestellt habe, hier die ersten drei oder etwas mehr noch, die werden etwas, sind natürlich noch in sehr kleinen Stichproben, wie ich Ihnen schon gesagt habe, aber die werden durchaus untermauert. durch Studien anderer Arbeitsgruppen, die ich Ihnen hier einmal dargestellt habe. Auch hier zeigt sich, dass sich Methylierung im Therapieverlauf einer Psychotherapie verändert, und zwar in Richtung der gesunden Kontrollen. Sodass man einem der berühmtesten Nobelpreisträger unseres Faches, Eric Kandel, durchaus recht geben mag in seinem damals revolutionären und hochumstrittenen Ausspruch, 1998 hat er ihn getan, Insofar as psychotherapy is successful in bringing about substantive changes in behavior, it does so by producing alterations in gene expression.
Die Psychotherapeuten haben aufgeschrien. Die haben gesagt, es kann doch nicht sein, dass unsere Psychotherapie über Genveränderungen wirkt oder Genexpressionsveränderungen wirkt. Das wirkt auf einer ätherischen Ebene sozusagen, aber doch nicht auf einer substanziell biologischen Ebene.
Aber wenn wir uns die Befunde anschauen, die ich Ihnen gerade vorgestellt habe, Dann mag Eric Kandel durchaus recht gehabt haben. Psychotherapie wirkt auch auf einer biologischen Ebene, und zwar auf einer Ebene, einer epigenetischen Ebene, die die Genexpression, wie ich es Ihnen am Anfang dargestellt habe, verändert. Und zwar in Richtung Normalisierung. Und auch hier eine Überwindung von Grenzen.
Sie wissen vielleicht, wenn Sie fachnah sind, dass es immer so einen kleinen Wettstreit oder Widerstreit gibt zwischen den sehr somatisch orientierten Psychiatern, die aber natürlich auch Psychotherapeuten sind. Und den reinen Psychotherapeuten. Die Psychiater verschreiben auch Medikamente, Psychotherapeuten machen nur Psychotherapie. Da gab es immer so diesen Schulenstreit, was ist jetzt wichtiger, was ist wirksamer. Wir spielen miteinander.
Wir helfen gemeinsam unseren Patienten. Psychotherapeuten helfen durch Psychotherapie, indem sie auch biologisch etwas verändern. Natürlich verändern auch Medikamente etwas.
Natürlich verändern auch Antidepressiva, die wir geben. Nicht nur den offenkundigen Mechanismus, den wir anstreben, zum Beispiel eben die Wiederaufnahme von Serotonin. Ich hatte es Ihnen vorher schon gesagt, SSRIs zum Beispiel, zu denen auch Fluoxetin gehört, Serotonin-Wiederaufnahme-Hämmer. Wir machen nicht nur eine Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme, sondern wir wissen mittlerweile, dass diese Medikamente, die bei der Depressions-, aber auch Angst-und Zwangsbehandlung eingesetzt werden, in die DNA-Methylierungsmaschinerie eingreifen und hier ganz spezifisch bestimmte Mechanismen verändern, an bestimmten Genen bestimmte Stellschrauben drehen, sodass vielleicht in Zukunft in der psychiatrischen Pharmakotherapie eine Forschungsrichtung sein könnte. neue Medikamente zu entwickeln, die auf Basis der Forschungsergebnisse dann gezielter wirken, damit auch nebenwirkungsärmer sind, damit vielleicht schneller wirken, über eine Veränderung der Epigenetik, über zum Beispiel die Inhibition von Histondiacetylasen, von DNA-Methylierungsenzymen zum Beispiel.
Es gibt schon erste Studien, die sich zum Beispiel bei Morbus Alzheimer damit intensiv beschäftigen. Bei den somatischen Erkrankungen sind wir schon etwas weiter. Aber da ist Herr Prof. Lutz als Pharmakologe der Experte und kann vielleicht später auch noch etwas dazu sagen.
Ich darf an dieser Stelle zusammenfassen, was ich versucht habe, Ihnen im Schnelldurchgang in den letzten 40 Minuten nahezubringen. Wir kommen in der Psychiatrie und Psychotherapie von dem sogenannten Stress-Vulnerabilitätsmodell, das heißt von der Idee, dass die Krankheitsentstehung getrieben ist durch zwei Dimensionen, die Vulnerabilität, das heißt die biologischen Faktoren wie die Genetik. die neuronalen Netzwerke und so weiter, plus Stress, das heißt die negativen Umweltereignisse, die natürlich durch positive Lebensereignisse auch gepuffert werden können.
Nun kommt die Ebene der Epigenetik hinzu, die diese beiden Ebenen etwas miteinander versöhnt, indem sie als Dolmetscher, als Makler zwischen diesen beiden Ebenen fungiert, indem sie die deterministische Komponente unserer Genetik aufweicht. Insofern, als die Funktion unserer Gene ganz wesentlich durch die Funktion der Epigenetik getrieben wird, herauf-und herabdimmen der Gene, Schlafmützchen, Stichwort, und wir wissen, dass die Epigenetik nicht nur funktionell relevant ist, sondern auch plastisch ist und responsiv ist auf Umwelteinflüsse, sowohl positive als auch negative Umwelteinflüsse. Wir haben gesehen, dass negative Umwelteinflüsse Risiko-Gene demethylieren können.
positive Umwelteeinflüsse, risikogene Re, also wieder zurück mutilieren können. Wir haben gesehen, dass die Epigenetik als Marker dienen könnte für eine personalisiertere Pharmakotherapie, eine gezieltere Pharmakotherapie. Wir haben gesehen, dass Epigenetik nicht nur für die Entstehung von psychischen Erkrankungen eine Relevanz zu haben scheint, sondern auch ein Mechanismus sein könnte von erfolgreichen Therapien.
in diesem Fall von Psychotherapie, die eine erniedrigte Methylierung, in diesem Fall von MAOA, wieder hergestellt hat und damit den Patienten wieder in den grünen Bereich gebracht hat. Der letzte Punkt ist, wenn Sie sehen, wie kompliziert dieses Schaubild ist und wenn Sie sich den Patienten dahinter vorstellen mit einer Depression, einer Angsterkrankung, einer schweren Zwangsstörung und sich vorstellen, dieser Patient hat also eine biologische Vulnerabilität, eine genetische Ausstattung. Eine unglückliche epigenetische Konstellation, eine Demethylierung von Risikofaktoren, von Risikogenen über negative Lebensereignisse, dann muss dieser Patient erst diagnostiziert werden, dann muss er eine Pharmakopsychotherapie unterlaufen, um dann letztendlich nach mindestens einigen Wochen der Resilienz wieder zugeführt werden zu können. Dann wäre es doch schön, sowohl für den Patienten als auch für die Angehörigen und natürlich auch für uns Ärzte und Psychotherapeuten, wenn wir... den Menschen, die ein Risiko haben für eine psychische Erkrankung, schon sehr viel früher helfen könnten.
Nämlich idealerweise an dieser Stelle. Das heißt, wenn wir identifizieren könnten, ob bestimmte Menschen ein erhöhtes biologisches und biografisches Risiko haben für die Entwicklung psychischer Erkrankungen und wir diese Patienten relativ zuverlässig identifizieren könnten, indem wir zum Beispiel epigenetische Risikomuster bestimmen können, die uns anzeigen, hier haben wir ein sowohl genetisches als auch biografisches Risiko. weil die Epigenetik ja ein kristallisations-, ein integrativer Kristallisationspunkt ist, und könnten dann an dieser Stelle bereits präventiv eingreifen, Risikomenschen, also Menschen mit einem Risikostatus, Resilienz fördernde Maßnahmen anbieten, also Präventionsprogramme anbieten, die dann diese Menschen bereits an dieser Stelle von diesem langen Weg des Leidens und der Therapie abbringen könnten und bereits hier abkürzen ließen, diesen Weg.
in Richtung einer epigenetischen Resilienzkonstellation und damit natürlich auch einer psychischen Resilienz gegenüber Depressionen, Angst und Zwangserkrankungen. Und mit dieser positiven Botschaft bzw. diesem Ausblick in die Zukunft und weitere Forschungsbemühungen hier an der Universität Freiburg im Hinblick auf die Überwindung von Grenzen, zu denen die Epigenetik einiges beitragen kann. möchte ich mich bedanken für Ihre Aufmerksamkeit und möchte mich bedanken bei der Universität Freiburg, beim Universitätsklinikum Freiburg und der Leopoldina, die es uns möglich machen, diese Grenzüberwindungen in der Forschung anzugehen und eben nicht nur in der Forschung, sondern hoffentlich auch bald in der Behandlung von Patienten. Weiterhin möchte ich mich bedanken bei den verschiedenen Drittmittelgebern, die diese Forschung ermöglicht haben und bei den vielen, vielen Kollegen und Mitarbeitern.
die hinter all diesen Befunden stehen, meiner Arbeitsgruppe hier in Freiburg, die ich gemeinsam mit Frau Dr. Schiele leite und den vielen Mitarbeitern in Freiburg, aber auch meinen alten Arbeitsgruppen in Münster und Würzburg, wo ich Stationen meines beruflichen Lebens verbracht habe und den verschiedenen Kooperationspartnern, die Sie hier aufgelistet sehen. Ihnen nochmals besten Dank für die Aufmerksamkeit und ich stehe sehr gerne für Fragen zur Verfügung.