In diesem Video geht es um epigenetische Regulationsmechanismen. Mechanismen, mithilfe derer die Aktivität von eukaryotischen Genen reguliert werden kann. Gene sind Abschnitte auf der DNA, die für bestimmte Proteine codieren und der Weg dorthin erfolgt über die Protein-Biosynthese.
Und schon vor der Transkription kann epigenetisch reguliert werden, ob Gene transkribiert werden oder nicht. Und im Fokus steht dabei einmal die Histonmodifikation und zum anderen die DNA-Methylierung. Zum Schluss schauen wir uns epigenetische Phänomene an und stellen einmal die Epigenetik der Genetik gegenüber.
Das Material, aus dem unsere Chromosomen bestehen, nennt sich Chromatin. Es setzt sich aus einem Komplex aus DNA und speziellen Proteinen zusammen und ein spezieller Proteinbestandteil bilden die Histone, mithilfe derer die DNA verpackt und aufgewickelt wird. Und über verschiedene Arten der Histonmodifikation liegt das Chromatin entweder aufgelockert vor, und wenn das der Fall ist, können bestimmte Proteine, sogenannte Transkriptionsfaktoren, an die DNA binden und so die Transkription in Gang setzen, oder aber das Chromatin liegt so eng verpackt vor, dass die Transkriptionsfaktoren keine Chance haben, an die DNA zu binden und somit auch keine Transkription stattfinden kann. Die Lockerung des Chromatins kann zum Beispiel durch die Acetylierung erfolgen.
Hierbei wird ein Acetylrest an die Histonenden angeheftet. Genauer gesagt, jedes Histonprotein enthält einen Schwanz aus etwa 20 Aminosäuren, der aus der kompakten Struktur herausragt und an bestimmten Positionen positiv geladene Aminosäuren besitzt, vor allem die Aminosäure Lysin. Und bestimmte Enzyme, sogenannte Acetyltransferasen, können Acetylgruppen auf die positiven Aminosäuren transferieren bzw. übertragen, sodass sich die Ladung ändert. Und eigentlich herrscht eine starke Anziehungskraft zwischen dem positiv geladenen Histonprotein und der DNA, die aufgrund ihrer Phosphatgruppe negativ geladen ist.
Wenn sich die positive Ladung auf den Histonschwänzen durch den angehefteten Acetylrest verringert, verringert sich auch die Anziehung zwischen DNA und Histone. Das kompakte Chromatin lockert sich. Eine zweite Möglichkeit ist die Phosphorylierung.
Das Anheften von Phosphatgruppen an Histone führt zum Ablesen der Gene. Liegt die Chromatinstruktur verpackt vor, so ist in vielen Fällen die Methylierung von Histonen Grund dafür. Das Anheften von Methylgruppen, CH3-Gruppen, führt zur Verdichtung des Chromatins und inaktiviert damit die Genexplosion. Nicht nur das Chromatin kann chemisch modifiziert werden, sondern auch die DNA selbst.
Und ähnlich wie bei der Histon-Methylierung führt auch die DNA-Methylierung dazu, dass keine Transmektion stattfindet und somit Gene nicht abgelesen werden können. Bei der DNA-Methylierung wird mithilfe des Enzyms DNA-Methyltransferase eine Methylgruppe auf das fünfte Kohlenstoffatom der Base Zytosin der DNA übertragen. Neben der Base Zytosin liegt dabei immer die Base Guanine.
Und häufig sind diese Regionen in Promoternähe vorzufinden und werden auch CPG-Inseln genannt. Aber warum findet keine Transkription statt, wenn da so eine Methylgruppe an der Zytosin-Base gebunden ist? Methylgruppen in Promoter-Regionen ziehen weitere Proteine an, die an die methylierte DNA binden und diese Proteine sind generell an der Repression der Transkription beteiligt, unterdrücken diese also. Sowohl bei der DNA als auch bei der Histonmodifikation gibt es Enzyme, die die angehefteten Methyl- und Acetylgruppen wieder entfernen. Und das ist ganz wichtig, weil das sehr impliziert, dass die Vorgänge reversibel, Also auch...
wieder umkehrbar sind. Auch wenn wir geklärt haben, wie Genaktivität epigenetisch auf molekularer Ebene reguliert werden kann, so bleibt die Frage, was bestimmt die epigenetischen Veränderungen? Untersuchungen an eineiigen Zwillingen geben Aufschluss. Sie besitzen zwar identische Gene und damit dieselbe DNA, aber wie sieht es mit dem Epigenom aus, das also auch Veränderungen an DNA und Histone mit einbezieht?
Bei Dreijährigen sind die Methylierungsmuster praktisch identisch. Bei 50 Jahre alten Zwillingen, die jahrzehntelang in unterschiedlichen Umgebungen gelebt haben, sind die Muster jedoch sehr unterschiedlich. Die Umwelt scheint also einen Einfluss auf epigenetische Veränderungen zu haben. Ein solcher Umweltfaktor kann zum Beispiel Stress sein. Wenn Mäuse einer Situation ausgesetzt sind, die Stress verursacht, werden bei ihnen Gene, die bei wichtigen Reaktionswegen im Gehirn von Bedeutung sind, stark methyliert, und werden damit nicht transkribiert.
Aber auch Schadstoffe und die Ernährung können dafür sorgen, dass, insofern die biochemische Modifikation in Spermien bzw. Eizellen stattfinden, die epigenetischen Modifikationen auch an die Nachkommen vererbt werden können. Diese scheinen das Verhalten von Zellen und Geweben beeinflussen zu können, Genauere Auswirkungen beim Menschen sind bisher allerdings noch nicht bekannt.
Ein weiteres Beispiel ist das inaktive X-Chromosom bei Säugetieren. Frauen besitzen zwei X-Chromosomen, Männer ein X- und ein Y-Chromosom und die meisten Gene sind dabei auf dem X-Chromosom lokalisiert, sodass sich die Gendosis beider Geschlechter eigentlich unterscheidet. Weil Frauen von jedem Gen auf dem X-Chromosom zwei Kopien besitzen, besitzt das Gen auch das Potenzial, die doppelte Menge an Proteinprodukten zu produzieren.
Dies passiert aber nicht, weil bei den Frauen fast alle Gene auf einem X-Gromosom durch die Verdichtung der DNA-Verpackung nicht abgelesen werden. Ein weiteres Beispiel, wo Epigenetik eine Rolle spielt, ist bei der Krebsentstehung, das möchte ich an dieser Stelle aber nicht vertiefen. Wenn man diese Erkenntnisse der Epigenetik jetzt zusammenfassend mit der Genetik gegenüberstellt, lässt sich konstatieren, dass Bei der Genetik genetische Information in Form von Basen der DNA vorliegt, bei der Epigenetik, Epi ist griechisch und heißt über, es also irgendwie so eine Ebene über der DNA gibt, also eine Art Zusatzinformation an der DNA und den umliegenden Proteinen. Mutationen der Basen sind irreversibel, können also nicht mehr rückgängig gemacht werden. Bei der Epigenetik kommt es zwar zu einer biochemischen Veränderung der DNA bzw.
der Histone, die Basensequenz jedoch verändert sich nicht. Und aufgrund spezieller Enzyme sind diese Prozesse auch wieder reversibel.