Hola a todos, en el teórico de hoy vamos a ver los principios generales de la regulación metabólica, así como su integración. Entonces, para comenzar con un poco de conceptos generales, vamos a ver los conceptos básicos del metabolismo, los mecanismos que este metabolismo tiene para regularse, los perfiles metabólicos de los principales órganos, y finalmente ver un poco de cómo se integra este metabolismo a nivel del organismo. Algunos conceptos básicos del metabolismo, bueno, la definición es básicamente el conjunto de reacciones químicas que permiten la obtención de energía, de moléculas combustibles, o sea, los nutrientes que nosotros ingerimos, y la utilización de esta energía en diferentes procesos celulares. Procesos celulares que requieren el aporte de energía, como puede ser, por ejemplo, el trabajo mecánico, el movimiento, el transporte activo de moléculas, iones o macromoléculas a través de membranas, y la síntesis de macromoléculas a partir de sus precursores simples.
En esta diapositiva lo que estamos viendo es un mapa metabólico donde en diferentes colores se ven las diferentes vías del catabolismo, tanto de carbohidratos en celeste, de lípidos en verde, de ácidos nucleicos en rosado fuerte, de aminoácidos en amarillo, etc. Como ven es un mapa bastante complejo, pero le faltan aún igual muchísimas vías metabólicas, están simplemente las centrales. El conjunto del metabolismo, lo que quiere representar este mapa, es que son reacciones interconectadas. Cada vía metabólica de un precursor diferente se va a interconectar en algún momento con las otras vías metabólicas.
Transforman una molécula sustrato, por ejemplo, en los carbohidratos sería la glucosa, en otra molécula de forma controlada, como por ejemplo sería el piruvato, en el caso de la glucólisis. La actividad de las diferentes vías metabólicas se va a encontrar coordinada y regulada, o sea, ellas no van a actuar de forma independiente, sino que se van a... coordinar por diferentes mecanismos, y lo más importante de este metabolismo complejo es que además estas vías metabólicas son sumamente flexibles, lo que permite adaptarse al organismo a los diferentes cambios del entorno.
Bueno, siguiendo con los conceptos básicos del metabolismo, podemos clasificar a las vías metabólicas en tres. La primera es la vía catabólica, que son aquellas vías metabólicas que convierten energía en formas biológicamente utilizables. ¿Esto qué significa?
Todavía catabólica va a agarrar un nutriente, ya sea carbohidrato, grasas, proteínas, y lo va a transformar a través de diferentes reacciones enzimáticas en productos de desecho, como el CO2 y agua, y lo más importante, en energía útil, energía que va a ser utilizada luego para diferentes procesos. Luego tenemos las vías anabólicas, que son las vías que sintetizan, que son las que van a requerir. la energía útil generada en el catabolismo para poder llevarse a cabo. De esta manera, las vías anabólicas van a utilizar la energía útil generada en las reacciones catabólicas, van a, a partir de moléculas pequeñas, van a llegar entonces a la formación o a la biosíntesis de macromoléculas complejas. Y finalmente tenemos vías que se denominan anfibólicas, porque pueden actuar tanto hacia una forma catabólica o hacia una forma anabólica.
El clásico ejemplo de esta vía anfibólica es el ciclo de Krebs o ciclo de los ácidos triscarboxílicos. Bueno, siguiendo con los conceptos básicos del metabolismo, como vemos en esta representación, en rojo son las vías catabólicas, se dice que son convergentes porque convergen hacia la síntesis de acetilcoenzimada. Las vías anabólicas, por el contrario, son divergentes porque a partir de acetilcoenzimada yo llevo a la formación de diferentes sustancias.
triglicéridos, fosfolípidos, ácidos biliares, etc. El ciclo de Krebs es el que se representa como un ciclo, ciclo de los ácidos tricarboxílicos, y en este caso estaría actuando desde su vía catabólica, o sea, desde su fase catabólica. Pero acuérdense también que este ciclo puede actuar en el anabolismo. Bueno, siguiendo con los conceptos del metabolismo, tenemos entonces que hay dos grandes bloques metabólicos. El bloque catabólico, en rojo, y el bloque anabólico en azul.
Bloque catabólico que se encarga de oxidar a los nutrientes y obtener su energía útil mediante diferentes reacciones con la formación de productos de desecho, como el dióxido de carbono y el amonio que se elimina por la orina, para la formación de energía química utilizable bajo la forma de ATP y de transportadores de electrones reducidos como son el NADH, el NADPH y el FADH2. Esta energía química obtenida de los procesos catabólicos va a ser utilizada entonces por el bloque anabólico para la síntesis de diferentes macromoléculas a partir de la energía química obtenida. de sus precursores simples, aminoácidos para dar proteínas, azúcares para dar polisacarios, ácidos grasos para dar lípidos y bases nitrogenadas para dar ácidos nucleicos. De esta manera, consumo la energía obtenida en el catabolismo y me generan nuevamente los transportadores de electrones oxidados, o sea, con falta de electrones, y ADP, que ingresarán nuevamente en el bloque catabólico para volver a generar esta energía química.
Bueno, entonces vamos a ver, en primer lugar, estos intermediarios metabólicos que son los responsables de transportar esta energía química, ¿verdad? Que son el ATP, adenosine trifosfato, los transportadores de electrones, como el NADH, NADPH y el FADH2, y el transportador de grupos de dos carbonos, como es el acetilcoenzima A. Empezando por el ATP, el ATP, como sabemos, es la principal forma de energía, de intercambio de energía en los sistemas celulares, ¿sí?
Se sintetiza a partir de ADP, mafofatino orgánico, por las vías catabólicas, y cuando este ATP es hidrolizado, libera una energía que se acopla a la síntesis de diferentes procesos celulares que la requieren. Por ejemplo, movimiento, transporte activo, biosíntesis o amplificación de señales. De esta manera, el ciclo del ATP-ADP es el siguiente. El ADP Se sintetiza ATP mediante la oxidación de los nutrientes y el ATP es hidrolizado en las rutas biosintéticas para la obtención de energía y poder llevar a cabo estos diferentes procesos.
En cuanto a los transportadores de electrones reducidos, tenemos el NAD, el dinucleotido de adenina y nicotinamida. Acá se encuentra el nucleotido de adenina, acá se encuentra el anillo de nicotinamida y la diferencia entre el NAD y el NAD... P es la presencia de un grupo fosfato en este hidroxilo del azúcar en el NAD.
O sea que tanto el NAD como el NAD P tienen básicamente la misma estructura, simplemente que presentan un grupo fosfato, el NAD P, que le va a permitir ser utilizado por vías anabólicas especiales. El anillo de nicotinamida va a ser el responsable entonces de aceptar dos electrones de estos procesos de oxidación de los nutrientes. llevando entonces a la forma reducida NADH en el caso del MADS, del NAD, o NADPH en el caso del NADP.
Por lo tanto, los transportadores de electrones en su forma reducida son los que contienen esos electrones obtenidos de la oxidación de los nutrientes y los que luego van a ceder a diferentes sistemas para la obtención de mayor energía o para la biosíntesis de diferentes sustancias. Bueno, a nivel celular... Los niveles de NADH o NADP y NADPH son diferentes.
En el caso del NAD es un transportador de electrones que participa básicamente en reacciones de oxidación en el catabolismo celular. Por lo tanto, la relación NAD más oxidado, NADH reducido, es alta. ¿Qué significa esto? Significa que se van a favorecer siempre las reacciones de oxidación de los sustratos y la reducción de NADH, o sea, la síntesis de NADH. En el caso contrario del NADP, la relación NADP oxidado-NADPH reducido es baja. ¿Eso qué significa?
Que se va a favorecer la oxidación del NADPH y la reducción de los sustratos para las diferentes reacciones de biosíntesis. Bueno, ¿cuáles son las etapas de las oxidaciones de los nutrientes? Básicamente hay tres etapas.
La primera etapa sería la producción de acétrico enzima A, como vimos en... En la diapositiva anterior vimos que el catabolismo converge hacia la formación de este acetilcoenzima A, que es un transportador de dos carbonos. Por lo tanto, tanto de aminoácidos como de ácidos grasos como de glúceos, voy a llegar a la formación de acetilcoenzima A. Este transportador de dos carbonos va a ingresar al ciclo de los ácidos tricarboxílicos o el ciclo de Krebs, llevando a la oxidación completa de estos dos carbonos, liberándose entonces CO2 como producto de desecho. A lo largo de este proceso, de este catabolismo de los nutrientes para la generación de acetilcoenzima A y la oxidación en el ciclo de Krebs, las diferentes reacciones van extrayendo sus electrones de este nutriente, tanto de aminoácidos, ácidos grasos o glucosa, para ser transportados en dónde?
En los transportadores de electrones que ya vimos anteriormente, como son el NADH y el FADH2. Por lo tanto, estos transportadores de electrones van a ser los responsables de transportar todos los electrones extraídos durante la oxidación de los nutrientes. La última parte de la oxidación de los nutrientes es la liberación de estos electrones hacia... La cadena de transporte de electrones mitocondrial. Esta cadena de transporte de electrones mitocondrial, obviamente se encuentra a nivel de la membrana mitocondrial interna y va a ser responsable de transportar esos electrones por complejos específicos, llevando a la formación de grandes cantidades de ATP por un proceso conocido como fosforilación oxidativa.
Bueno, ¿cuáles son las cinco características básicas del metabolismo? La primera es que las vías metabólicas son irreversibles, es decir, que no son reversibles. La oxidación de la glucosa a piruvato no puede ir hacia atrás de forma reversible.
Las vías anabólicas y catabólicas deben ser diferentes, es decir, el catabolismo de la glucosa o la síntesis de la glucosa se deben llevar a cabo por vías metabólicas diferentes y reguladas de formas diferentes. Todas las vías metabólicas tienen un primer... paso limitante, que es el paso que va a regular la velocidad de la oxidación de ese nutriente.
Las vías metabólicas también están reguladas finamente, no solo en un primer paso limitante, sino en otros puntos de la vía. Y en los eucariotas, además de estos puntos de regulación, nos encontramos que las vías metabólicas pueden transcurrir en diferentes compartimentos subcelulares, cosa que no pasa obviamente en procariotas. Entonces, las vías biosintéticas, que son las anabólicas, las que requieren energía obtenida del catabolismo para la síntesis, y las catabólicas, que son las que obtienen esa energía necesaria para la vía anabólica, deben ser diferentes. Entonces, acá tenemos nuevamente lo que habíamos visto de los bloques catabólicos y bloques anabólicos, por lo tanto las vías que participan en este anabolismo o las vías que participan en el catabolismo de una misma sustancia tienen que ser diferentes.
Las biomoléculas que se construyen a partir de un número pequeño de precursores son como, por ejemplo, los ácidos grasos, a partir de la citribulcánzima A, aminoácidos, a partir del piruvato o del fósforo del piruvato, la rebosa 5-fosfato, que da lugar a los nucleótidos, o la glucosa 6-fosfato, que da, por ejemplo, lugar al glucógeno. ¿Cómo se regula el metabolismo? Básicamente hay tres formas principales de regulación. En primer lugar, los niveles de enzimas.
o sea la cantidad presente en un determinado momento de enzimas de una vía metabólica. Por otro lado, la actividad de la enzima, o sea, sin alterar la cantidad de enzimas que yo tenga en un determinado momento, yo puedo variar o modificar, mejor dicho, la actividad de esa enzima. Y por otra parte, la compartimentalización de las diferentes vías metabólicas. Entonces, lo que es clave para el metabolismo es que la activación de una vía catabólica se tiene que acompañar de la inhibición de la vía anabólica correspondiente.
¿Qué significa? Que la activación del catabolismo de la glucosa debe sí o sí ir de la mano con la inhibición de las síntesis de la glucosa a nivel celular. Eso lo que permite entonces es evitar un gasto neto de ATP en lo que se conoce como ciclos fútiles. Entonces, empezando con algunos de los parámetros de regulación del metabolismo, tenemos... Los niveles enzimáticos, como sabemos, la proteína se genera a partir de una secuencia de ADN que se transcribe a ARN mensajero.
Este ARN mensajero entonces va a ser traducido a la proteína o a la enzima de interés. Una vez sintetizada esta enzima, la enzima es susceptible a degradación. Por lo tanto, la velocidad de degradación de una determinada enzima también va a estar...
también va a estar afectando la cantidad de enzimas que ellos tengan en un determinado momento. Así como también los niveles de mensajero de esta enzima. Los mensajeros pueden durar mucho tiempo a nivel celular o poco tiempo y degradarse rápidamente y eso también va a estar influyendo en la concentración enzimática que ellos tengan en un determinado momento. Una vez que yo tengo la enzima sintetizada como proteína y activa, la regulación de esta enzima va a tener también diferentes aspectos.
Por ejemplo, se puede asociar a proteínas reguladoras, que la pueden activar o la pueden inhibir. Se puede secuestrar en diferentes organelos, lo que se conoce como compartimentalización, donde se aleja del sustrato o de la vía metabólica de la que forma parte. Puede sufrir modificación covalente, como pueden ser fosforilaciones de trioninas y serinas. O también regulación alostérica. Otros moduladores...
tanto positivos como negativos, que se unen a la enzima activando o inhibiéndola. Entonces, en cuanto a la actividad enzimática, el control erustérico... El control alostérico es reversible e inmediato. El control alostérico se da por moduladores ajenos que son diferentes al sustrato y que se unen en un sitio distinto al sitio activo que presenta la enzima para el sustrato. Por eso se le llaman moduladores.
Pueden ser tanto positivos como negativos. O sea que pueden activar o pueden inhibir. En general, en muchas vías metabólicas, la primera reacción puede ser inhibida de forma alostérica.
por el producto de la vía. No importa el largo de la vía metabólica que se lleva a cabo de un sustrato S a un producto P, mediante la utilización de la enzima 1, 2, 3, 4, 5 y 6, el producto final de la vía puede inhibir alostéricamente a la enzima 1, evitando que esa vía metabólica siga ocurriendo. ¿Por qué?
Porque ya se acumuló demasiado producto. Esto es lo que se conoce como retroalimentación negativa de la vía. Por otra parte, tenemos la modulación covalente, modulación covalente que se lleva a cabo, por ejemplo, por la fosforilación de serinas, trioninas o tirosinas.
La fosforilación, los ciclos de fosforilación y desfosforilación son reversibles y se llevan a cabo por enzimas denominadas quinazas, que fosforilan, y fosfatazas, que son las que eliminan el grupo fosfato. Entonces, por ejemplo, una proteína cualquiera, puede ser fosforilada por diferentes quinazas y desfosforilada por estas quinazas. La fosforilación de una enzima puede llevar a cabo su activación o su inactivación y eso va a depender del tipo de enzima. Acá tenemos, por ejemplo, qué pasa con la glucógeno sintasa. La glucógeno sintasa es la que lleva a cabo la síntesis del glucógeno, ¿cierto?
Cuando tenemos la glucógeno sintasa activa no se encuentra fosforilada. Sin embargo, una quinaza fosforila esta glucógeno sintasa B, llevándola entonces a una enzima menos activa, que lo que favorece ahora es la degradación del glucógeno. Por otra parte, esta fosforilación puede ser eliminada o revertida por la presencia de fosfatasas, llevando nuevamente a una glucógeno sintasa activa.
activa y favoreciendo entonces ahora sí la síntesis del glucógeno. Bueno, en cuanto a los mecanismos de compartimentalización, puede ser de varias maneras. Por ejemplo, la compartimentalización de sustratos, que se refiere a la captación regulada de sustratos por la célula. Ejemplo, glucosa que tiene sus transportadores a nivel de la membrana plasmática. o el transporte de sustratos entre compartimentos, como es el caso de la oxidación de lípidos en la vía denominada betoxidación, la cual debe ingresar desde el citosol hacia la matriz mitocondrial para que se lleve a cabo esta oxidación.
Por otra parte, un mismo sustrato puede tener muchas vías metabólicas como destino, tal es el caso, por ejemplo, de la glucosa C-fosfato. La glucosa ingresa a la célula por los transportadores de glucosa, los GLUT, y es inmediatamente fosforilada por la exoquinasa. La glucosa C-fosfato entonces va a poder tomar diferentes vías metabólicas dependiendo de cuán activas estén. Puede ser glucólisis, oxidación para la obtención de ATP, puede ser la vía de la pentosa fosfato para la obtención de grandes cantidades de NADPH, o puede ser la síntesis de glucógeno por la gluconeogénesis.
También se produce la compartimentalización de vías metabólicas opuestas, de forma de regular estas vías. Tal es el caso de la síntesis de ácidos grasos, que se sucede a nivel del citosol celular, y la degradación de estos ácidos grasos, que se sucede a nivel de la matriz mitocondrial. Por ejemplo, acá tenemos un caso de compartimentalización, que es el secuestro de enzimas. Tenemos en el metabolismo de la glucosa, esto es un capilar donde la glucosa ingresa por un transportador GLUT. específico para la glucosa, y la glucosa es rápidamente fosforilada a glucosa 6-forfato por la presencia de la enzima exoquinasa.
Pero esta exoquinasa presenta una proteína reguladora que es capaz de secuestrarla a nivel nuclear. Cuando la secuestra a nivel nuclear, lo que se produce entonces con esta glucosa es que no va a ser fosforilada por la ausencia de esta enzima. ¿Esto cuándo sucede?
Cuando se acumula, por ejemplo, un producto de la vida que es la fructosa 6-fosfato. La acumulación de esta fructosa hace que se active la proteína reguladora y secuestra la exoquinasa a nivel nuclear. En el caso de los ácidos grasos, de la metoxidación, o sea de la...
de la obtención de energía a partir de la oxidación de estos ácidos grasos, lo que sucede es que el ácido graso para ser oxidado debe tener que ingresar sí o sí a nivel de la matriz mitocondrial. Acá representamos a la mitocondria, tenemos el citosol en celeste, en donde el sistema de la carnitina, que lo vamos a ver más adelante, con la carnitina cetiltransferasa, lo que hace es trasladar a este ácido graso hacia la matriz mitocondrial. Una vez dentro de la matriz mitocondrial, este ácido graso es liberado y el sistema de carnitina vuelve a salir hacia el espacio de la membrana mitocondrial externa.
Una vez dentro de la matriz, este ácido graso entonces sí va a poder ser oxidado para la obtención de energía. Pero si ese ácido graso no ingresa a la matriz, entonces no será oxidado. ¿Cómo saben las diferentes reacciones catabólicas y anabólicas? ¿Cuándo pueden sucederse y cuándo no?
La regulación del metabolismo tiene varios puntos, pero uno de los centrales es la carga energética celular. Y es un poco de coherencia, ¿sí? Si la célula ascensa, que tiene mucha energía, entonces va a disponer de esa energía para vías biosintéticas. Ahora, si la célula ascensa por diferentes mecanismos, que la energía no es suficiente, esas vías... que requieren de energía van a estar inhibidas y se van a encontrar activas las vías que producen energía.
Entonces la carga energética celular se define como la cantidad de ATP sobre la cantidad de ADP y AMP y lo que es ENSA es básicamente esa cantidad de energía disponible. Entonces lo que se observa en esta gráfica es una carga energética celular de 1 a medida que va aumentando la carga energética celular Las vías que utilizan ATP, o sea las vías anabólicas, que están puestas en rosado, aumentan su velocidad y las vías que generan ATP disminuyen su velocidad porque tengo mucho ATP a nivel intracelular. Por otra parte, vías antagónicas que hacen cosas contrarias, como es por ejemplo la oxidación de la glucosa o la glucólisis, o la síntesis de glucosa de...
nueva glucosa por la gluconeogénesis en azul, van a estar reguladas de forma distinta. Hay muchos pasos de la vía, como son estos centrales de acá, que van a ser reversibles, o sea, van a funcionar en ambas vías, pero hay tres etapas centrales que van a ser reguladas de forma distinta para evitar que estas vías, para poder entonces permitir que estas vías no ocurran al mismo momento. El primer punto de regulación es la exoquinasa.
la cual en la glucólisis va a usar la ipsoquinasa, pero la gluconeogénesis utiliza la glucosa 6-fosfatasa. El otro punto de regulación es la fosfofructoquinasa 1 en la glucólisis y la fructosa 1-6-bifosfatasa en la gluconeogénesis. Y el otro punto de regulación importante es la piruvatoquinasa y la piruvatocarboxilasa y fosforoepiruvatocarboxiquinasa. De esta manera, utilizando enzimas distintas en puntos claves de la regulación de estas vías, se permite entonces que se produzca una vía y no la otra. Por ejemplo, acá como a nivel más resumido, tenemos si queremos ir hacia la gluconeogénesis, o sea, hacia la síntesis de glucosa, o si queremos ir hacia la glucólisis, o sea, hacia la síntesis de piruvato y ATP.
¿Cómo se regulan estas enzimas? Por ejemplo, en el punto 1, la fosfofructoquinasa 1 de la glucólisis se inhibe por alta carga energética, o sea, que si yo tengo mucho ATP, La célula dice, no quiero seguir oxidando la glucosa para sintetizar ATP porque ya tengo mucho. Se activa por ADP y AMP, que son indicadores de baja carga energética. Lo que está diciendo la célula es, me falta ATP, activo en la glucólisis para sintetizar ATP.
Y se inhibe por citrato. El citrato a nivel de citrosol celular es sinónimo de alta carga energética. En el caso de la fructosa bifofatasa, es inhibida por AMP. Por lo tanto... Cuando yo tengo baja carga energética, la gluconeogénesis se inhibe.
Por otra parte tenemos a la fosfofructoquinasa 2. Esta enzima no participa en la glucólisis, pero su producto, la fosfructosa 2,6-bifosfato, es un importante regulador alostérico de la fosfructoquinasa 1. ¿Cómo se regula esta actividad? ¿Cuando los niveles de fosfructosa 2,6-bifosfato son elevados? Esto va a estimular la glucólisis y va a inhibir a la gluconeogénesis.
La fosforictokinasa 2 activa se encuentra activa en su forma no fosforilada. La misma puede fosforilarse por acción de diferentes hormonas, como es el glucagón o un aumento del amepicíclico, llevando a cabo la activación de la kinasa para la fosforilación de esta fosforictokinasa 2. En este estado fosforilado se encuentra inactiva, por lo tanto los niveles de fructosa 2-aibifosfato bajan, inhiben a la glucólisis y estimulan a la gluconeogénesis. Bueno, bien, igual de cada una de estas etapas, de estas vías metabólicas, vamos a ir viéndolo más en profundidad en los siguientes teóricos. Ahora vamos a ver de forma general los perfiles metabólicos de los principales órganos. Órganos como el hígado, órganos como el cerebro, órganos como el tejido adiposo, el tejido muscular, cardíaco.
el tejido muscular esquelético y cómo se comunican ellos a través de la circulación. Entonces, comenzando con los diferentes perfiles, en primer lugar tenemos al hígado. El hígado es uno de los principales reguladores de mantener la glicemia a nivel plasmática. Como ustedes saben, los niveles de glucosa en plasma se deben de mantener dentro de niveles estrechamente regulados. principales reguladores de esta glicemia.
El hígado además regula la disponibilidad de combustibles metabólicos para el resto de los órganos, sobre todo para el cerebro. Posee una reserva muy importante de glucosa bajo la forma de glucógeno. Esta reserva de glucógeno va a permitir mantener la glicemia porque su degradación va a dar glucosa, sobre todo durante el ayuno de la noche.
Además el hígado sintetiza ácidos grasos y cuerpos cetónicos a partir de los glúceos obtenidos de la dieta. Ácidos grasos que van a ser almacenados en el tejido adiposo y cuerpos cetónicos que en condiciones de ayuno, como vamos a ver, van a ser utilizados por diferentes tejidos como el tejido nervioso. El hígado además participa también del metabolismo de las lipoproteínas, o sea que la síntesis de ácidos grasos llevado a cabo por el hígado va a ser transportado en estas lipoproteínas hacia su destino de reserva.
Además también el hígado utiliza para su obtención de ATP básicamente ácidos grasos y cetoáceos derivados de aminoácidos como fuente de energía, dejando disponible a la glucosa para ser utilizada por otros tejidos que se denominan obligatorios, que solamente pueden utilizar o básicamente pueden utilizar glucosa. Entonces, a nivel hepático vamos a tener el glucógeno como almacenamiento de glucosa. Este glucógeno va a dar glucosa a ese fosfato mediante la... de degradación de ese glucógeno en condiciones, por ejemplo, de ayuno, y esa glucosa 6-fosfato va a ser liberada o exportada a nivel de la sangre por la presencia de la enzima glucosa 6-fosfatasa.
Esta enzima, la glucosa 6-fosfatasa, se encuentra a nivel de retículo endoplasmico del hepatocito y es la responsable de sacarle el grupo fosfato a la glucosa 6-fosfato, permitiendo su salida a la sangre. La reserva de glucógeno... alcanza básicamente para unas 12 horas que sería el ayuno nocturno.
Entonces, en condiciones de ayuno, imaginamos a nivel del ayuno nocturno, ¿qué va a suceder a nivel del hepatocito? En primer lugar, se va a producir la degradación de proteína, en primer lugar, comenzamos por ejemplo la degradación de proteína a sus componentes como son los aminoácidos. Esos aminoácidos, algunos de ellos van a dar... aminoácidos que se denominan gluconeogénicos, o sea que van a poder ser utilizados para la síntesis de glucosa nueva por la gluconeogénesis. Las sustancias de desecho como el amonio de los aminoácidos va a ser transportado en la urea y excretado a través de la orina.
De estos aminoácidos gluconeogénicos van a ingresar entonces al ciclo de los ácidos tricarboxílicos, pero este ciclo se va a encontrar detenido en condiciones de ayuno, hacia su condición catabólica. por la falta de un intermediario que es el oxalacetato. Por lo tanto, este ciclo no va a estar siendo hacia su lado catabólico.
Esto va a permitir entonces que se forme fosfonoepiruvato a partir de este intermediario, que es un precursor entonces de la síntesis de glucosa de novo, que va a ser exportada luego a la sangre para ser utilizada por los tejidos obligatorios, como son los glóbulos rojos y el cerebro. Por otra parte... Los ácidos grasos que se van a movilizar en condiciones de ayuno por la presencia de diferentes hormonas hacia la circulación van a llegar al hepatocito y van a oxidarse a acetilcoenzima A. La acetilcoenzima A también se va a acumular porque el ciclo de Krebs está detenido y por lo tanto se va a desviar.
su utilización hacia la formación de cuerpos cetónicos. Cuerpos cetónicos que es, por ejemplo, la acetona, el acetroacetil-CoA y el alfa-acetobutarato, que van a ser exportados a la sangre y van a poder ser utilizados por tejidos como, por ejemplo, el cerebro. Bueno, entonces, siguiendo con los perfiles metabólicos de los principales órganos, tenemos ahora el músculo esquelético.
El músculo esquelético, como ven en esta micrografía electrónica, tiene las fibras musculares. rodeadas de muchísimas mitocondrias, ahí se ven todas las crestas mitocondriales. El músculo posee una reserva de glucógeno también, que es mucho menor a la del hígado, y además esta reserva de glucógeno es de uso exclusiva de la propia célula muscular.
¿Por qué? Porque en el músculo, la célula muscular carece de la glucosa ceifofatasa. Por lo tanto, una vez que yo degrado el glucógeno a glucosa ceifofato, la misma no va a poder ser exportada a la sangre porque...
carisco de la enzima, que me elimine el grupo fosfato. Por lo tanto, el glucógeno muscular se utiliza únicamente para una reserva propia de energía. Bueno, por otra parte, en la obtención de energía a nivel muscular y sobre todo en la actividad intensa, cuando estamos realizando ejercicio, el glucógeno es degradado para la formación de glucosa y fosfato, que va a entrar a la glucólisis. La falta de oxígeno en el ejercicio intenso hace que se produzca lo que se conoce como glucólisis anaerobia o fermentación láctica. ¿Qué sucede?
Ese piruvato generado a nivel de la glucólisis, como no puede ser oxidado a nivel mitocondrial, va a ser transformado a nivel del citosor por la presencia del lactato de cirrogenasa a lactato. Esta reacción tiene como principal objetivo reducir, oxidar, perdón, el NADH generado en la glucólisis. dando nuevamente NAD para que este NAD vuelva a ingresar a la glucólisis y así se pueda seguir obteniendo ATP.
Bueno, entonces, este lactato generado durante la fermentación láctica del tejido en ejercicio va a ser liberado al torrente sanguíneo y a nivel hepático, o sea, a nivel del hepatocito, el lactato es un precursor de glucosa, va a ser transformado a glucosa por la gluconeogénesis, la cual va a volver a nivel... sanguíneo para poder nuevamente ser utilizado a nivel muscular. Así que ha sido reutilizado el lactato producido a nivel muscular por la presencia del hígado para dar nuevamente glucosa.
Bueno, el perfil metabólico del tejido adiposo. El tejido adiposo es un órgano de reserva de combustible fundamental, que tiene como reserva triglicéridos, o sea, ácidos grasos en sus gotas de grasa. Los ácidos grasos que almacena son sintetizados básicamente por el hígado, transportados en lipoproteínas conocidas como BLDLs, los cuales se esterifican en el glicerón y se almacenan como triglicéridos. En condiciones de ayuno, durante la noche o en condiciones de ayunos más prolongados, estos triglicéridos almacenados al nivel del tejido adiposo van a ser hidrolizados y movilizados a la circulación para ser utilizados por diferentes tejidos. Por ejemplo, el músculo y el hígado, como vimos, para las índices de...
cuerpos cetónicos o la obtención de energía por el propio patocito. Entonces, la movilización de ácidos grasos, en esta foto lo que se ven son adipocitos, todo lo blanco que se ve son ácidos grasos, o sea, la vacula lipídica, la reserva de triglicéridos y el núcleo celular. Entonces, como se ve, es una célula altamente especializada en el almacenamiento de estos lípidos de reserva.
Por presencia de hormonas como el glucagón, que se encuentra aumentada en condiciones de ayuno, va a activar un receptor, una proteína quinasa dependiente de hormona, el cual va a activar a una triglicerol lipasa, que va a ser la responsable de degradar este triglicérido. Son tres ácidos grasos unidos a una molécula de glicerol en sus ácidos grasos libres para ser transportados por la sangre y sean captados a nivel tanto muscular como a nivel hepático para la síntesis de cuerpos cetónicos. Por último, el cerebro. El cerebro es un órgano obviamente fundamental para lo que es todo el metabolismo y la integración metabólica.
Utiliza principalmente glucosa como fuente de nutrientes, pero también es capaz de utilizar cuerpos cetónicos en condiciones de ayuno como combustible. Los ácidos grasos tienen la particularidad de no ser permeables a la barrera hematoencefálica y por lo tanto el cerebro no es capaz de utilizar ácidos grasos. Por eso es tan importante mantener la glicemia en sangre durante los ayunos.
El cerebro básicamente utiliza glucosa para su obtención de energía. No tiene reserva de glucógeno en el cerebro, por lo tanto requiere el suministro constante de esta glucosa. Y bueno, como dijimos, durante el ayuno prolongado también es capaz de oxidar a los cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos, como vamos a ver más adelante, son como ácidos grasos pequeños y estos sí son solubles y permeables a la barrera hematoencefálica. Bueno, todo este metabolismo, tanto de aminoácidos, de ácidos grasos...
como de glúceos a nivel celular y a nivel de los diferentes órganos, está obviamente controlado por hormonas, hormonas que son básicamente la insulina, el glucagón y la adrenalina. De esta manera el organismo, el hígado, el cerebro, los músculos, etc., sabe qué vías anabólicas o catabólicas debe activar o inhibir en determinado momento. Entonces, en el caso de la insulina, la insulina es una hormona que se le conoce como hipoglicemiante. Lo que hace la insulina básicamente es favorecer la captación de glucosa por los diferentes órganos. Por lo tanto, a nivel muscular, la insulina va a estimular la entrada de glucosa y su consumo por la célula muscular.
A nivel del hígado, la glucosa también va a ser captada por la presencia de insulina, van a haber más transportadores para esta glucosa que van a permitirle el ingreso de esta misma al hepatocito. Tanto la insulina como el glucagón son secretados por el páncreas y van a ser secretadas en respuestas de una alta glucosa o una baja glucosa a nivel plasmático. Por ejemplo, luego de una comida, como vamos a ver, voy a tener una alta glucosa en plasma, lo que me va a hacer entonces estimular por el páncreas la síntesis, la secreción de insulina. La insulina entonces va a actuar a nivel muscular y a nivel hepático para esa captación.
Cuando tengo baja glucosa en plasma, o sea en condiciones de ayuno, el páncreas va a... a secretar glucagón, va a encontrarse más representado el glucagón, lo que va a hacer el glucagón entonces a nivel hepático, va a estimular la degradación del glucógeno y va a llevar a cabo la síntesis de glucosa para ser exportada entonces a nivel circulatorio. Bueno, la insulina entonces es la hormona secretada por las células beta del páncreas, las células beta representadas por el oscilote de Langerhans.
y se va a secretar básicamente en respuesta a cada una de las comidas. Entonces si nosotros medimos la concentración de insulina a nivel plasmático, vamos a ver que se encuentran picos de secreción luego de cada una de nuestras comidas, desayuno, almuerzo, merienda y cena. Esto lo que nos va a permitir es que la gran entrada de nutrientes luego de cada comida sea rápidamente captada a nivel de los diferentes órganos para mantener la glicemia en el plasma normal. Entonces, para ver un poco cómo se integran los diferentes tejidos, tenemos a nivel del intestino que vamos a absorber los diferentes nutrientes, como vimos en el teórico de digestión-absorción, los glúceos como glucosa, los ácidos grasos van a ser transportados en los kilomicrones y las proteínas como aminoácidos.
Los diferentes sustratos, nutrientes que hemos ingerido, entonces, por ejemplo, a nivel de la glucosa, va a estimular o no la producción de insulina o de glucagón. Los kilomicrones van a ir básicamente a esterificarse en el tejido adiposo, como tejido de reserva. La glucosa que ingresa a nivel del hepatocito va a llevar a cabo la síntesis del glucógeno, pero también el exceso va a ser almacenado como triglicéridos, los cuales van a ser transportados en lipoproteínas, que son las BLDL, hacia el tejido adiposo como tejido de reserva.
Bueno, a nivel del cerebro, la glucosa va a ser utilizada para la obtención de energía. A nivel del glóbulo rojo también va a ser utilizada la glucosa como obtención de energía, ya que los glóbulos rojos no contienen mitocondrias, por lo tanto requieren exclusivamente de la glucólisis para la obtención de ATP. Y a nivel muscular, esta glucosa ingerida entonces también va a ser utilizada para la obtención de ATP y para la síntesis del glucógeno de reserva para el propio músculo.
Bueno, las características básicas de estas tres hormonas fundamentales para... la regulación y la integración metabólica, son las siguientes. La insulina entonces lo que hace con la glucosa es favorecer y acelerar la entrada de la glucosa a nivel celular.
Y va a ser almacenada como glucógeno o como triacilgliceroles. De esta manera a nivel muscular y a nivel del hígado va a aumentar la entrada de glucosa a las células. mediante diferentes mecanismos como puede ser a nivel muscular aumentar los transportadores para glucosa de la membrana plasmática o aumentar la actividad de la glucoquinasa a nivel hepático. Va a estimular entonces la síntesis de glucógeno, o sea, esa glucosa que yo ingiero va a ser almacenada como glucógeno, va a inhibir la degradación de glucógeno, la degradación de glucógeno que me da más glucosa porque tengo mucha, y va a activar la glucólisis y otras vías metabólicas para la utilización de esa glucosa. Va entonces también a activar la síntesis de ácidos grasos y la síntesis de lipoproteínas de triacilgliceroles por un aumento de la actividad de la...
lipoproteín lipasa. El glucagón va a ser básicamente todo lo contrario, el glucagón es la hormona hiperglicemiante, se encuentra aumentada en el ayuno y lo que va a ser el glucagón básicamente es aumentar la degradación de glucógeno para liberar glucosa al plasma, disminuir la síntesis de este glucógeno que es la vía contraria, disminuir la glucólisis porque yo necesito generar glucosa para el plasma y aumentar sobre todo... la gluconeogénesis a partir de diferentes precursores como son aminoácidos, glicerol y oxalacetato que me van a dar glucosa para ser exportada nuevamente al torrente sanguíneo. Por otra parte, el glucagón me va a llevar a cabo la movilización de ácidos grasos del tejido adiposo para ser utilizado por otros órganos como el músculo y el hígado y que me dejen la glucosa disponible para otros tejidos obligatorios como lo eran el cerebro y el glóbulo rojo.
Bueno, finalmente la epinefrina o la adrenalina es la hormona de huida, la hormona de preparación para la huida, que se le llama así. Es una hormona y un neurotransmisor, por lo tanto va a tener dos acciones, una a nivel fisiológico y otra a nivel metabólico. A nivel fisiológico lo que me va a hacer es aumentar la llegada de oxígeno hacia los tejidos, sobre todo hacia el músculo, aumentándome la presión sanguínea y dilatándome. los pasajes respiratorios y las vías respiratorias.
De esta manera voy a tener abundante oxígeno para ser utilizado en vías catabólicas que me van a dar ATP. A nivel metabólico, como hormona, lo que me va a hacer es aumentarme todo lo mayor disponible la accesibilidad de nutrientes para oxidar y obtención de ATP. Por lo tanto, me va a aumentar la utilización de glucosa como nutriente metabólico. me va a aumentar la producción de ATP a nivel muscular y me va a aumentar la viabilidad de ácidos grasos, o sea, la disponibilidad de ácidos grasos a nivel plasmático, también para la obtención de energía. Obviamente me va a aumentar la secreción de glucagón, que es la hormona que me permite activar todas estas vías metabólicas, y me va a inhibir la secreción de insulina.
De esta manera, la secreción de adrenalina lo que me permite es una rápida respuesta a una situación de peligro. riesgo que esté transitando. Bueno, y finalmente, para terminar, toda esta integración metabólica, cuando no es adecuada o cuando se encuentran alteraciones en esta regulación, en diferentes aspectos de estas vías, de este metabolismo energético, van a llevarnos a diferentes patologías, de las cuales vamos a estar hablando a lo largo del curso, como son, por ejemplo, la diabetes, la obesidad, las difipemias, o el síndrome... Por lo tanto, mantener una buena integración metabólica es lo que nos va a permitir mantener una buena homoestasis de este metabolismo energético.
Bueno, y hasta acá fue todo. Muchas gracias. Nos veremos entonces en el próximo teórico.