Hola Mi nombre es José Souza hoy vamos a hablar sobre la síntesis y degradación de la hemoglobina es esta proteína que vemos acá que estoy estudiando en la clase no Verdad que está formado por cuatro cadenas polipeptídicas que están representadas en verde y a la vez tiene cuatro grupos emos que se venden en rojo es un tetramelo entonces formado por dos cadenas Alfa y dos cadenas beta y cuatro grupos lo que vamos a hablar hoy es cómo se sintetizan la parte proteica la eslovinas y cómo se sintetizan los grupos hemos al final Vamos a repasar un poco también cómo se degrada la hemo globina Ahora si analizamos la sangre de un adulto normal Cuántos tipos de hemoglobina vamos a encontrar y vamos a ver que hay una mayoritaria que es la que se llama hemoglobina a que representa más o menos el 97% que está formada por dos cadenas Alfa y dos cadenas beta y después la hemoglobina a2 que más o menos es el 2% que está formado por dos cadenas Alfa y dos cadenas Delta y una pequeña parte de hemoglobina fetal más o menos el 1% formada por dos cadenas Alfa y dos cadenas Gamma entonces ahí ya no vemos la estructura la hemoglobina claramente que hay dos tipos de familias de cadenas no hay las que se llama la cadena tipo Alfa y las cadenas tipo Beta pero si la hemoglobina pertenece como ustedes vienen en la clase de hemoglobina una familia muy conservada no verdad Acá podemos la secuencia alineamiento de secuencia de las cadenas alfa beta gama y de la mioglobina dos pertenecen a una misma familia con una gran homología de secuencia por ejemplo acá podemos ver representada la histidina proximal y acá en negrito la espinina distal y hay un montón de aminoácidos que son muy conservados sin embargo esa esta estructura en los genes también se representan de forma de familias vamos a tener en el cromosoma 11 donde están ubicados los genes de la familia tipo beta y en el cromosoma 16 los genes de la cadena tipo Alfa o sea tenemos en el cromosoma 11 varios genes Beta el epsilon dos genes Gamma gama G y gama a un gen este Delta y un gen beta y en el cromosoma 16 tenemos un gen Z y dos genes Alfa que se llaman Alfa 2 y Alfa 1 esto es un poco refleja entonces lo que luego vamos a ver cuando se sintetiza la globina como estos genes se transcriben y dan origen a la parte proteica de la proteína en el caso entonces de los genes Beta vemos que hay dos genes gama gama G y gama a que en realidad codifican para una pequeña variación este de la de la cadena Gamma que en la posición 136 en el Gen la magia tiene una glicina y en el gengamá tiene una alanina pero esencialmente no cambia la estructura de la de la de las proteínas en el caso de la hemoglobina tipo Alfa vemos que también hay dos genes Alfa Alfa 2 y Alfa 1 estos genes codifican para la misma secuencia de proteínas aunque no tienen la misma secuencia de nucleótidos son copias lo que se llama copias no alélicas Entonces dónde se produce la cinta hemoglobina ustedes vieron este en la clase de hemoglobinogénesis y Vamos a repasar un poquito esto esto ocurre en el adulto en la médula ósea en un proceso que más o menos demora unos 7 días en madurar los glóbulos rojos donde se produce a partir de precursores que se están dividiendo y multiplicando luego se van diferenciando hasta formar el reticulocito que sería el precursor de glóbulo rojo reticulocitos luego sale de la médula ósea da origen al eritrocito maduro eso es un proceso de expansión y a la vez O sea de multiplicación celular y luego de diferenciación en esa diferenciación es muy importante en esta gráfica que vemos acá abajo Cómo se empieza a expresar la hemoglobina no que es la proteína que vamos a hablar hoy la hemoglobina este se empieza a expresar y termina siendo la proteína mayoritaria en los reticulositos este y en los eritrocitos obviamente este esta tarea de formar glóbulos rojos es una tarea realmente titánica que ocurre en la médula ósea más o menos nosotros tenemos unos 270 millones de moléculas de hemoglobina en un solo eritrocito este y es la proteína más concentrada en el glóbulo rojo del orden de 5 milimolar para una proteína es una concentración realmente enorme y un adulto normal genera por segundo 2,4 millones de eritrocitos una cifra totalmente extraordinaria eso implica entonces un gran esfuerzo energético y una maquinaria que está permanentemente formando glóbulos rojos Entonces qué sucede durante el desarrollo porque Tenemos tantos genes de la este tipo Alfa y tipo Beta Porque estos genes se van a ir expresando durante el desarrollo en forma diferencial y en estos por ejemplo acá tenemos el cromosoma 16 y se van a ir expresando desde digamos desde el partiendo de los que están más en el extremo cinco terminal hacia el extremo tres este prima de los del cromosoma no por ejemplo el Gen alfa el Z y luego Los alfa Alfa 2 y Alfa 1 en el caso de Los Beta lo mismo empieza el épsilon luego Los Gamma luego del tibeta y así se forman distintas hemoglobinas que se diviernías embrionarias que se expresan Durante la etapa embrionaria del desarrollo hemoglobina fetal que se pesa en la etapa adulta y la hemoglobina este es la hemoglobina del adulto que es la que hemos visto al principio Entonces esta presión diferencial comienza nueve meses antes del nacimiento Durante la etapa de Concepción digamos que se empieza a formar el embrión rápidamente se empiezan a expresar primero las cadenas Z y epsilon z y Gamma y después Z y Alfa verdad para dar las distintas hemoglobinas embrionarias que luego van a terminar expresando la etapa fetal fundamentalmente las cadenas Alfa y gama para formar la hemoglobina fetal esa hemoglobina fetal es permanece Incluso permanece en Baja proporción en la vida adulta este Pero antes de nacer ya empieza a expresarse clones de que expresan cadenas Beta esos clones de cadenas Beta son minoritarios en la etapa fetal y al momento del nacimiento se calcula más o menos que tenemos un 70% de hemoglobina fetal y un 30% ya de hemoglobina del adulto entonces una vez que nace el niño la cadena Beta empieza a aumentar su expresión y es la predominante y forma la hemoglobina a del adulto que es Alfa 2 Beta 2 Cómo se produce este ensamblaje verdad Esto está ocurriendo como decíamos en los precursores de los glóbulos rojos obviamente la hemoglobina esencialmente una proteína citosólica está en el citosol de los glóbulos rojos de los precursores y se va a formar a parte como cualquier proteína citosólica a partir de una r mensajero que es que se procesa que llega hasta la segunda los ribosomas expresa la globina tanto cadenas Alfa como cadenas Beta a esas cadenas beta y Alfa la apoproteína se le va a unir el grupo hemo para formar monómeros Alfa y monómeros Beta estos monómeros rápidamente se asocian para formar un dímero que es un dímero alfabeta y dos dímeros alfabetas interaccionan para formar el tetrámero o sea dos Alfa dos Beta que es la forma más estable de la hemoglobina Entonces vamos a ver que luego vamos a ver cómo se sintetiza el emo que proviene de la mitocondria Y entonces esto es fundamental que el balance entre las cadenas betas seas tequiométrico y entre la cantidad de hemo también se hacequiométrica de modo que no sobre hemo ni sobre cadenas Alfa ni sobre cadenas Beta hay algunas enfermedades como ejemplo las talasemia donde hay un desbalance entre las cadenas por ejemplo la talasemia Alfa hay menor cantidad de cadenas Alfa pues Generalmente son mutaciones de elecciones de los genes Alfa y entonces en esa tipo de talasemia hay un exceso de cadena Beta de monómero Beta que lo que hace es formar este un tetramelo Beta 4 o hemoglobina H este que no es una hemoglobina muy efectiva que tiende a precipitar que no tiene cooperatividad O sea que no es una hemoglobina muy buena funcional para transportar oxígeno en el caso de la talasemia Beta donde lo que hay una carencia es de cadena Beta por alguna mutación en los genes Beta El monómero Alfa no logra asociarse con otro monómero y siempre queda como monómero Alfa que también precipita que forma radicales dentro de los precursores eritroides que los tiende a destruir y todas estas ambas talasemias llevan a una anemia este y a la formación de estos cuerpos de inclusión que vemos acá verdad estos cuerpos que se forman acá son hemoglobinas que precipitan dentro del eritrocito y que disminuye su vida media y obviamente producen una anemia no verdad es interesante entonces analizar también este este que esta es lo que veíamos ahora del ensamblaje de la hemoglobina estar presentado también en la estructura tridimensional porque la estructura tridimensional de la hemoglobina hay una interacción este una cadena Alfa está más en contacto con una cadena Beta es lo que se representa acá como Alfa 1 Beta 1 Está más próximos y hay otra cadena Alfa 2 Beta 2 que también está más próximo eso es lo que se forma el tetramelo como sería la suma de dos dímeros no verdad Alfa uno Beta 1 Alfa dos Beta 2 Esto está representado en la estructura tridimensional de la hemoglobina bien Entonces ahora vamos a pasar a la síntesis del grupo hemo que es la parte tal vez más este importante de esta clase la verdad el grupo hemo está formado es un tetra pirol formado por la proto porfirina 9 este que a la vez va a estar coordinando un átomo de hierro se llama un tetrap porque el perro es esta estructura que vemos acá con un nitrógeno la verdad y este anillo son cuatro de estos grupos formando enlazados formando un ciclo plano que es lo que se llama como tetrapi roll Y en este caso lo que el objetivo formar la proto porfina 9 esa protopología nuevos y luego se le une hierro y ahí se formaría el grupo hemo que es la etapa final de síntesis una cosa importante a destacar la estructura del grupo hemo este es que tiene distintos sustituyentes habrá forma de una molécula plana que hacia fuera de ese esa molécula plana tenemos distintos sustituyentes le vamos a llamar vamos a tener grupos metilo la verdad que se lo van a presentar como m Acá hay el anillo a en el B hay otro metilo todos tienen grupo metilo después tenemos otro tipo de grupo que son los llamados grupos vinilos que son estos grupos que vemos acá representados y por último Tenemos también grupos propiónicos que se representan con la letra p que tienen carga negativa porque mantienen el carboxilato estos grupos van a ver que la molécula de hemoglobina se ubican hacia la superficie de la hemoglobina ahora porque tiene una carga negativa en cambio estos grupos metilo y vinilos son más bien hidrofóbicos Entonces cuál es el rol de los teotra pirrones este en la naturaleza es muy importante son moléculas muy importantes nosotros vamos a hablar de la hemoglobina porque son la familia que llamamos la ferroporfirinas no que tienen hierro como el como metal y que va a incluir a la hemoglobina Obviamente que es el tema de la clase de hoy pero también ha compuesto que ya hemos visto como los citocromos que forma parte de la cadena respiratoria y de muchas proteínas por ejemplo la catalasa muchas enzimas tienen Grupo USA el grupo hemo como parte de su sitio activo no verdad pero también le estoy trapirol y forma parte de otras estructuras muy importantes como la clorofila en las plantas que en lo que hacen es enlazar magnesio no hierro para hacer la fotosíntesis en bacterias fotosintéticas y en plantas y también estas estructuras son es este familias están relacionadas con la ficovilinas que no tienen metales pero que forman pirroles y que se ven en la acelgas fotosintéticas y con una molécula muy importante que vimos en el curso de pss 5 que es la vitamina B12 que forma la cobalamina y que tiene cobalto todas estas distintos grupos de tapirrólicos van a usar una vía de síntesis muy parecida a la que vamos a ver hoy en la clase Cómo se descubrió esta vía de síntesis fue a través de unas investigaciones de de yemin y rittenberg que mostraron que todos los nitrógenos que forman parte del grupo hemo provienen de la aminoácido glicina del nitrógeno de la aminoácido glicina y ellos también demostraron que gran parte de estos carbonos provienen del subsidismo a por eso también se le llama la ruta de la glicina subsidilcoa para ilustrar un experimento que esos investigadores hicieron que por ejemplo acá en este experimento que vemos en la Gráfica uno de ellos este David Jiménez ingirió El aminoácido glicina marcado con nitrógeno 15 que es un isótopo pesado ahora todos los grupos y luego fue siguiendo lo tomó durante tres días y fue tomando muestras de sangre en forma regular y midiendo en esa sangre cuánto de los grupos hemos tenían nitrógeno 15 verdad y obtiene esta esta gráfica que vemos acá que muestra una etapa inicial de que es la etapa de digamos de formación de hemoglobina verdad donde se marcan los glóbulos rojos con el grupo hemo con nitrógeno 15 y luego vamos a la tapa de caída porque obviamente la ingesta solamente ocurrió al inicio Incluso en esta etapa de caída se puede calcular la vida media que corresponde a 120 días que es más o menos la vida media que se ha determinado en los glóbulos rojos no verdad entonces podemos ver la cinética como se incorpora el nitrógeno 15 de la glicina al grupo hemo y luego este es degradado en la medida que los glóbulos rojos envejecen esta ruta de síntesis del grupo hemo ocurre en casi todas las células nucleadas pero sobre todo en la médula ósea va a ocurrir sobre todo en la médula ósea que es el sitio fundamental de síntesis de los eritrocitos se calcula el 80% de los grupos éramos se sintetizan en la médula ósea y en otro órgano importante es el hígado se calcula un 15% que sintetiza el total de síntesis de grupo hemo ocurren en el hígado y ahí sobre todo para no solo para la función de las mitocondrias pero también para un complejo muy importante es ese los complejos del citocromo p450 esta vía metabólica vamos a ver tiene etapas mitocondriales y citosólicas y se puede dividir en tres grandes momentos digamos uno es la síntesis de lo precursores que es la síntesis del ácido aminolebulínico y el porfobilinógeno la segunda etapa es la condensación para formar el un pirol que sería el porfobilinógeno y luego un tetrapi roll que es el uno por filinógeno 3 el primer tetrapiral que se genera y luego es seguro en la última etapa es seguro por filinógeno 3 es modificado este para formar la proto porfina 9 y introducir el átomo de hierro que sería la última etapa Entonces vamos a empezar con la primera reacción de la vía que es la etapa más importante y la de mayor regulación que es la síntesis del ácido 5 aminolebulíndrico es una etapa mitocondrial catalizada por la enzima ha sido 5 aminolebulín sin tasa también llamada a la cintasa y lo que hace es condensar el subílco a que es un intermediario del ciclo de kreb que ya lo vimos con el aminoácido glicina es una enzima que tiene piridoxal fosfato como grupo prostético y lo que hace es liberar la coenzima a del subsidil coa y luego de carboxilar El aminoácido glicina para formar este ácido 5 aminolebulínico como decíamos es una etapa fundamental porque es la etapa que se va a regular y que ocurre en el citosol este En el la matriz mitocondrial perdón luego el ácido aminolebulínico debe salir de la mitocondria hacia el citosol para continuar la siguiente etapa en esta etapa se sintetiza como un el primer pirol digamos que es la a partir de dos ácido aminolebulínicos se deshidratan y forman el porfobilinógeno que ustedes ven la estructura acá se parece mucho a un pirol en esta esta reacción catalizada por la porfobilinógeno sin tasa o también llamada ácido sin cominoglobulico deshidratasa lo que ocurre es la pérdida de agua al reaccionar ambas moléculas pierden agua y se forma el porfolio ustedes ya pueden asomar acá en estos pirroles en estos protopyroles digamos los grupos sustituyentes a que se llama acá que porque parece una ácido acético y p porque propone el ácido propónico no verdad la a la esta ácido bubulínico deshidratasa es una enzima que contiene zinc y que es muy sensible a el plomo ahora comienza la segunda etapa de que es la formación del primer para esto se requieren dos enzimas en una primera enzima van a reaccionar cuatro por fobilinógenos para formar un tetrapi rol lineal y luego vamos a ver que este tetra y lineal forma se cicla y forma el uro porfinógeno 3 que es el precursor digamos del grupo hemono verdad Entonces la primera reacción catalizada esto esto ocurre en el citoso celular es catalizada por la bilinógeno de esa amenaza también llamada hidroximetil vilano sin tasa porque los que se forman hidroximetilvilano y hay cuatro moléculas de portfobilinógeno que se van uniendo a la enzima en forma sucesiva la enzima tiene un grupo tiol entonces reacciona El primer este porfobilinógeno pierde un grupo amonio y queda unido a la enzima eso hace atrae a otro porfobilineogen el segundo pierda moño y así sucesivamente llegar a 4 una vez que llega a 4 entra la molécula de agua creo que está representado acá ven una vez que llegan cuatro que se unieron cuatro entra una molécula de agua y se libera el hidroximetil Villano que es un tetrap y roll pero no lineal como ustedes ven acá están los cuatro pirroles Unidos El ABC y d pero falta unir estos dos extremos Acá hay uno H esto lo va a catalizar una enzima particular no verdad para formar el tetrap y se liberan cuatro moléculas de amonio en entonces en esta etapa el hidroximetilvirano espontáneamente no enzimáticamente se puede reciclar porque esto es este carbono está muy cerca de este otro puedes espontáneamente perder agua y formar un isómero que es el uro porfirinógeno 1 que es totalmente simétrico esto ocurre espontáneamente y se forma una cierta cantidad de este compuesto es simétrico por qué Porque lo sustituyentes del anillo son todos simétricos es ap a p ap ap cuando lo que hace la siguiente encima que es la llamada cocintasa y cataliza la siguiente reacción es hace este girar el anillo de hace una rotación de este anillo d que está acá cambia su orientación y lo cicla para formar el isómero correcto que es el uro por filinógeno 3 que es asimétrico no Verdad que tiene ap ap ap pero luego viene p a esta simetría fundamental porque la proto porfina 9 necesita que estos dos propiónicos estén Del mismo lado bien aquí lo podemos ver acá en el grupo hemo en el grupo hemo tenemos el el grupo el anillo el pirol a tiene una metilo vinilo el B tiene metilo vinilo el c tiene metilo propiónico y el D tiene propión y cometido o sea este esta simetría se genera gracias a la cocintasa y la última etapa es la modificación de este grupo porfinógeno 3 que como dijimos es un tetrapi roll cíclico y se modifica para formar la proto porfina 9 todavía estamos en el citosol celular vamos a ver que estos compuestos cada vez se van a ir moviendo hacia la mitocond el uno porfinógeno tres va a sufrir determinar lo primero que sufre es una de carboxilación de todos los grupos acetilos laterales se van a decarboxilar y se van a transformar en grupo metilos ocurre por una uro porfirinógeno de carboxilasa luego la de esta de carboxilación ocurre la formación de los grupos vinilo que es la de carboxilación oxidativa de dos de los grupos propionatos son cuatro dos de ellos se transforman en vinilo y esto ya ocurre en la membrana en la en el espacio intermembrana de la mitocondria Y por último vamos a ver este que se tienen que oxidar los puentes que unen los distintos grupos metilos los distintos grupos este pirroles perdón si son grupos metilenos que se tienen que este oxidar para meten hilos verdad eso ocurre también en la etapa mitocondrial final que se forma el la proto porfilina 9 como vemos estas modificaciones que ocurren del grupo porfiriógeno tres lo transforma de una molécula cada vez menos polar porque le vamos sacando las cargas negativas que están a lo largo de la cadena laterales no verdad vamos sacando los acetilos por metilos los propionatos por vinilos esto lo hace una molécula cada vez más hidrofóbica y por eso también va migrando hacia la matriz mitocondrial y hacia la membrana mitocondrial Entonces esto sería un poco las etapas el oro por filinógeno 3 se transforma en copro por filinógeno 3 verdad donde todos los grupos acetilos son transformados en metilo luego ocurre la modificación de los de dos de estos p que se transforman en el anillo aire el anillo B a vinilos Y por último la oxidación de los puentes que están uniendo los distintos pirrones que se tienen que oxidar para formar dobles enlaces en ellos Y por último vamos a ver la incorporación de hierro para formar el grupo hemo esta esta modificaciones son muy importantes porque hacen a la química de los del anillo del grupo hemo La del inicio el grupo hemo necesita tener una resonancia entre los distintos anillos y pasar de ser un porfobilinógeno hacer una una porfirina Entonces esto ocurre gracias a la oxidación de las cadenas este estas cadenas que veíamos este de los puentes que unen los pirrones de modo que estos dobles enlaces en realidad están completas están siempre rotando a lo largo de este anillo Y esto es muy importante para la las propiedades que va a tener el átomo de hierro que se une acá en el centro de la proto porfina 9 o sea hay un sistema de resonancia donde estos dobles enlaces van a estar saltando no hay una posición fija en realidad están saltando todo a lo largo de esto de este anillo van resonando y eso hace también a las propiedades que va a tener el Metal verdad y se visualiza eso en el color el color obviamente van a tener absorber luz van a tener un espectro absorción muy característico con una banda que se llama la banda de sobre alrededor de los 400 nanómetros y otras bandas más en el rango de los 500 a 600 nanómetros Y por último ocurre la inyección del átomo de hierro la Pluto porfina 9 que ya está dentro del ámbito contra no se terminó de formar la en la mitocondria incorpora un átomo de hierro que es un átomo de hierro dos la verdad Y eso es lo cataliza el aferro que la tasa este intento se termina esta reacción en la matriz mitocondrial y éstas también es una enzima de la ferrocartaza inhibible por plomo Por qué hablamos del plomo porque es una intoxicación bastante común este primero porque en la antigüedad se usó mucho plomo en las construcciones tanto en cañerías como en cosméticos pinturas en la gasolina o sea que era un contaminante muy habitual que se ha ido bajando en las baterías obviamente no verdad Y esa intoxicación con plomo ambiental llevó a intoxicación con plomo obviamente en individuos y sobre todo en niños que es donde más se puede observar no verdad los síntomas son difusos porque aparecen dificultad de aprendizaje dolores abdominales anemia obviamente animes típicamente porque la anemia Entonces porque la ala deshidratasa es inhibida por el plomo así como la ferroque la taza eso lleva un aumento de la ala del ácido aminolebulínico una presencia de porfirinas en orina y a una anemia de tipo microcítica hipocrómica entonces viendo el panorama global de la síntesis del grupo hemo comenzamos en la mitocondria a partir del subsidismo hay la glicina se acuerda la es un precursor es un intermediario el ciclo de krebs y acá vemos una de esas reacciones donde un precursor del ciclore se utiliza para la síntesis de un compuesto no O sea el ciclo de krebs acá funcionando como una reacción de síntesis de otros compuestos en este caso del grupo hemo entonces en el ámbitocondria se forma a través de la ala sintasa el ácido aminolibulínico sale de la mitocondria se condensan dos alas para formar el porfobilinógeno no por la deshidratación se pierden dos moléculas de agua y se forma el porfovilinoso donde se parece un pirol luego cuatro portfobilinógenos van a reaccionar a través de la porfolio de amenaza para formar el hidroximetillano que son un tetrapi roll lineal todavía no cíclico este hidroximetilvilano se cicla por acción de la cocintasa O laburo por filinógeno tres sin tasa haciendo rotar este pirol que está acá y formando el uro porfirinógeno 3 que es fundamental para la síntesis del de la prototilina 9 de todas maneras se forma una pequeña cantidad del isómero uno del uno porcinógeno 1 que aparece como intermediario se puede medir en la sangre y en la orina pero el que sigue la vía metabólica es el uro por filinógeno 3 que como dijimos se va a empezar a modificar sus la cadena laterales todos los acetilos se van a de carboxilar a metilos para formar el copper porcinógeno 3 la molécula se va haciendo más hidrofóbica y pasa al espacio intermembrana donde sigue siendo oxidado ahora dos de los propietarios pasan a vinilo y se oxida forma la proto por filinógena 9 Y por último los enlaces entre los distintos grupos pirroles se van a oxidar por la proto porfirinógenoxidasa dentro de la mitocondria para formar el proto por filinógeno anual el laproporfilina 9 Perdón esta porfilina 9 Ahora sí está pronta para recibir la toma de hierro por catalizada por la ferro que la tasa y se forma el grupo hemo en la matriz mitocondrías obviamente para la síntesis este grupo hemos debe salir hacia el citosol otra vez para enlazarse a las cadenas Alfa y Beta de las lobinas no verdad en el caso de la síntesis de algunos citocromos puede ocurrir dentro de la propia mitocondria Cómo se regula la síntesis de la de los grupos hemo vamos a ver que se regulan a través de esta enzima la ala sin tasa y hay dosis o formas una que se llama la ala sin tasa 1 que es el también se le llama hepática porque es el órgano donde más se sintetiza grupo hemo fuera de la médula ósea y la a la cintasa 2 que solamente se expresan los precursores eritroides Esta es una enzima en la enzima clave que regula la síntesis de estos compuestos la a la cintasa aún no como dijimos también se le llama la forma constitutiva porque están todas las células nucleares que sintetizan su grupo cemo su propio grupo cemo La verdad Y tiene un control estricto este es a través de la concentración de hemo libre el hemo su impotente inhibidor de la enzima que inhiba a varios lugares es un inhibidor es un producto que inhibe la acción de la enzima en forma en forma de inhibición por producto pero también inhibe la síntesis de la sintasa y también inhibe el transporte de la proteína hacia dentro de la mitocondria de forma que el pool de emo que se esté formando inhibe su propia síntesis hay que recordar también que el ala sin tasa 1 es una enzima dura vida media muy corta de las de las que se conocen que se han medido de la vida media más corta no verdad de modo que la célula tiene que estar continuamente sintetizando la proteína de forma que es este todos estos procesos hacen que no se pueda acumular mucho hemos dentro de la célula porque los hemos obviamente están destinados a unirse a proteínas y el lemo libre es potencialmente muy tóxica para la célula porque es una molécula hidrofóbica que un átomo de hierro que se puede unir a membranas biológicas y empresar productos hacer catalizar la lipo peroxidación y otros tipos de oxidaciones en el caso del hígado un destino muy importante el grupo de se calcula el 50% es este complejo del sitomape450 que es especializado en la detoxificación de muchos metabolitos y xenobióticos que vienen en la dieta de forma y este sistema del complejo cp450 es una demoproteína Obviamente que está en la retículo endoplásmico y cuando nosotros empezamos a ingerir una droga que es metabolizada por este citocromo p450 se induce su síntesis el hígado responde aumentando la síntesis de esta manera que una vez que aumenta la síntesis del sitio como p450 se consume el poco hemo libre que hay y se desinhibe la ruta de forma que aumenta la síntesis de la cinta a uno y aumenta la síntesis de émbolo verdad Entonces hay un feedback negativo que mantiene digamos que evita que haya un exceso de Pool libre un Pull libre de hemo dentro del hepatocito en el caso de la ala sin tasa 2 que se expresa únicamente en la serie eritroide no verdad los precursores editores de la médula ósea es totalmente diferente porque esta la médula ósea es una fábrica de glóbulos rojos y no hay una inhibición por el emo quién regula la ala sin tasa 2 hay varios factores vamos a citar los más importantes es primero la eritropoyetina como ustedes vieron la eritropoyetina es una hormona que se produce a nivel renal en respuesta a la hipoxia tisular O sea está el riñón evalúa los niveles de oxígeno que están llegando al riñón y cuando baja el oxígeno se activa un factor de hipoxia tisular que induce a la generación de eritropoyetina por el riñón se libera la eritropoyetina y uno de los blancos de esta hormona es la médula ósea donde los precursores estimula la síntesis de la globinas Alfa y beta y también los genes de la síntesis del grupo hemo no verdad eso lo hace a nivel del núcleo tus mecanismo aumentando la transcripción de un factor de transcripción Data 1 que induce la expresión de estas de todas estas proteínas Entonces es un control muy importante que depende entonces de la oxigenación tisular otro control importante de la ala sin tasa 1 es la disponibilidad de hierro como ustedes vieron en la clase de metabolismo del hierro el gen de la ala sin tasa 2 A diferencia de la a la cinta a uno tiene en su mensajero en su ARN mensajero en el extremo 5 prima una secuencia Ire o sea secuencia que responde al hierro verdad de forma que cuando bajan los niveles de hierro dentro de la médula ósea estas irvp y rp no verdad de las proteínas que responden al hierro se van a unir a los elementos Ire del mensajero y van a bloquear la síntesis proteica y van a bajar la concentración de la ala sin tasa en la médula ósea Y entonces para reprimir la síntesis de grupo hemo que es lo que sucede obviamente cuando hay una anemia ferropénica por caída de hierro no verdad Y esto es un factor fundamental se necesita hierro para que haya suficiente cantidad de hemo y de hemoglobina el emo tiene también a nivel de la médula ósea importantes efectos regulatorios y lo que hace es promover la síntesis de más hemoglobina obviamente no verdad uno de esos mecanismos es a nivel de la Traducción verdad hay una quinasa que se llama quinasa regulada por el hemo hr y esta quinasa lo que hace es fosforilar el factor de iniciación de la traducción en if-2 Alfa este factor de inicio de la Traducción se acuerdan cuando viene el mensajero se une a la unidad menor del ribosoma Estos son factores que inician la traducción proteica si este factor está fosforilado es menos activo de modo que la traducción proteica es más es menor lo que hace el grupo hemo es inhibir la quinasa está quinasa y evitar que se fosforile este factor de inicio de la transcripción de modo que la transmisión es mucho más activa de modo que los mensajeros por ejemplo los de las cadenas Alfa y Beta aumenta la síntesis de globinas para poder formar el émbolo verdad este es uno de los mecanismos como el grupo hemo está regulando la traducción de los mensajeros la verdad directamente actuando sobre esta quinasa otro mecanismo que tiene también el emo para activar la síntesis de la globina es a través de factores de transcripción a nivel del núcleo habitualmente en la etapa todavía cuando no se sintetizan los precursores territorios el hemo las globinas los genes de las globinas están reprimidos por un factor de transcripción que acá lo vemos que se llama Bach 1 este factor de transcripción está este inhibiendo que se sinteticen que se transcriban los genes de las globinas cuando los precursores maduran y empiezan a sintetizar hemo este emo va a actuar a nivel del núcleo y va a ser que el bache 1 que era un inhibidor de la transcripción se este se ubiquitina y sea degradado y a la vez va a activar la vía del nfr2 el que es un factor de transcripción este que habitualmente está unido a otra proteína que se llama keep1 cuando se activa se separan ambas proteínas en rf2 viaja el núcleo y promueve la transmisión de un montón de genes uno de esos genes es la globinas de modo que vemos que la elmo como el grupo hemo va siempre promover la síntesis y la traducción la síntesis de los leones de la globinas O sea la transcripción y la traducción de estos genes entonces volviendo a este panorama global del de la ruta de la síntesis de lemo vamos a tener que comienza en la mitocondria y hay un diálogo entre la mitocondria y el citosol celular verdad porque todo comienza la mitocondria a partir del subsidinico hay lisina el ala sale y luego esto continúa hasta volver otra vez a la mitocondria donde se termina la síntesis del proto por filinógeno la proto porfilina 9 esta etapa es fundamental porque es la protoprofilina no es la que recibe el átomo de hierro el átomo de hierro se la da está encima que la ferro que la tasa que está representada acá y ese ese transporte de hierro no solamente lo hace la ferroque la taza hay una serie de proteínas asociadas a la ferro que la taza que permite que el hierro 2 llegue a la ferroque la tasa y la ferroque la tasa lo incorpore al grupo hemo una vez formado el grupo aemo en la matriz mitocondrial sale una gran parte va a salir y se supone que hay transportadores que llevan el grupo hemo hacia el citosol celular para que se enlace con las cadenas Alfa y beta y se forme la hemoglobina hay una serie de enfermedades que se llaman porfirias que se han descrito que son enfermedades genéticas raras donde se afecta esta ruta de síntesis de distintos tipos de presentaciones son este enfermedades como decíamos raras muchas tienen fotosensibilidad y todas las enzimas se han encontrado que se pueden ser este pueden ser este alteradas no verdad obviamente Cuanto más este por ejemplo la a la cintasa uno puede estar alterada todas pueden tener alteradas y siempre que se altera la enzima se acumula el precursor y faltan los productos de esa enzima no verdad y ahí por eso los síntomas son muy variables no verdad y en la medida en que general se se acumulan proto porfirinógenos estos van adquiriendo lo que se llama fotosensibilidad son enfermedades porque este estos precursores que no pueden formar grupo hemo se acumulan en la piel y sufren foto oxidación en la piel lo que hacen que se formó en úlceras de piel aumente el crecimiento del pelo en la piel este todo eso ocurre en estas enfermedades raras que como decíamos son las porfirias no verdad Acá tenemos otra representación verdad en la medida que que se muta la enzima se acumula el precursor este y toda Se caracterizan por anemia obviamente debilidad anemia fotosensibilidad en algunos casos tal vez hay trastornos neurológicos o sea es una una serie de enfermedades raras con síntomas muy variables muy bien por último Vamos a repasar un poquito el catabolismo demo que lo vimos en veces ese cinco para terminar este tema como decíamos el grupo hemo digo la hemoglobina y los glóbulos rojos van a vivir unos 120 días los glóbulos rojos envejecen ustedes lo van a ver en la clase de eritrocitos este se oxidan las membranas pierden elasticidad y son detectados por un sistema que los degrada que son células que se llaman del sistema de retículo endotelial que son tipo macrófagos son las macrófagos endoteliales que los fagos citan eso sería el comportamiento normal una vez que están envejecidos los glóbulos rojos son fagocitados y esto sobre todo ocurre en el vaso pero también ocurre en la médula ósea y también en el hígado y es una tarea importantísima porque hay muchos glóbulos rojos se calcula más o menos que se destruyen dos millones y glóbulos rojos por segundo O sea que es una tarea importantísima no verdad y ahí vamos a ver que la globina se va a reciclar la parte proteica y también vamos a ver qué pasa con el emo que fue lo que vimos en bcc este 5 la verdad por ejemplo poniendo el caso del vaso es muy interesante porque la verdad en la médula ósea en la médula del vaso no verdad de entrada entra entra la sangre por la arteria pasa a la pulpa Blanca pero luego pasa la pulpa roja en la pulpa roja a partir de las arterias peniciladas hay unos capilares muy muy finitos donde tienen que pasar los glóbulos rojos y para pasar por esos capilares tan finitos son deformados tienen que deformarse en la medida que los glóbulos rojos envejeces pierden la elasticidad y al pasar por estos estos capilares tan finitos son reconocidos porque no se pueden deformar y son fagocitados y destruidos O sea que estas células captan estos glóbulos envejecidos forman un famosoma como todo fagosoma liberan enzimas proteolíticas degrada se rompe el glóbulo rojo y se libera la proteína más importante que es la hemoglobina está hemoglobina vamos a ver que es degradada la parte proteica aminoácidos que son reciclados y el grupo hemo de la hemoglobina es vamos a ver que es este degradado por la hemoxigenasa 1 verdad para formar distintos compuestos como son la bilibardina el hierro y el monóxido de carbono Entonces qué va a hacer la hemoxigenasa 1 que es una enzima que está en el retículo endoplásmico el hemoxigenasa capta el grupo hemo forma biliverdina los cicla y le saca un carbono verdad que se libera como monóxido de carbono O sea que acá vamos a ver que el monóxido de carbono es una molécula que se forma endógenamente es una enzima que requiere y forma biliardina que es un tetrapi rol digamos lineal la bilibardina es reducida luego a billyrrubina un poco lo mismo esquema acá Este carbono digamos del grupo hemo este carbono es el que forma el monóxido carbono hay un carbono que forma monóxido de carbono que se libera este monóxido de carbono se va a unir a la desoxihemoglobina va a formar carboxing hemoglobina y va a ser transportado el pulmón y va a ser excretado por la respiración como monóxido de carbono O sea que todos nosotros estamos permanentemente formando una cierta cantidad de monóxido de carbono endógeno que proviene de la acción de esta enzima la hemoxigenasa el grupo embo también se libera vamos a ver en la clase metabolismo hierro Cómo se reutiliza este este hierro que se forma en estas células que lo están destruyendo los glóbulos rojos va a salir por la acción de la ferroportina y va a ser Va a ser transportado por la transferrina otra vez a la médula ósea Y por último se forma la bilibardina que fue lo que vimos más en vez de cinco que Y por último la bilirrubina que es todavía más hidrofóbica no verdad como dijimos en veces cinco la bilirrubina que es una molécula muy hidrofóbica va a ser transportada por la albúmina hasta el hígado donde en el hígado va a ser conjugada para formar con el ácido glucoronido con dos brunos algo para formar la bilirrubina este conjugada que se le verá por las secreciones biliares y de esta manera eliminamos estos carbonos y nitrógenos que formaban parte del grupo hemo Muchas gracias hasta luego