i Dobry wieczór więc zaczynamy dzisiaj będę mówić na temat oporności bakterii na antybiotyki na temat oporności Państwo macie jeden wykład natomiast na ćwiczeniach ten temat jest rozdzielony na dwa ćwiczenia osobne dotyczące bakterii gram dodatnich i gram ujemnych i zaczynamy troszeczkę trzeba tutaj wejść nam w genetykę bakterii chodzi ogólnie o oporność bakterii na antybiotyki więc jeżeli bakteria jest oporna to bardzo często jest to cecha stała która jest przekazywana w obrębie gatunku albo rodzaju danych bakterii i takie trzy różne takie główne typy oporności można wyróżnić wśród bakterii pierwsza To naturalna oporność mwi się że są naturalnie oporne na dany antybiotyk i na przykład bakterie gram ujemne które mają na powierzchni błonę zewnętrzną na powierzchni ściany ta Błona zewnętrzna jest nieprzepuszczalna dla glikopeptyd dlatego że mają one bardzo duże cząstki i te cząstki nie przechodzą przez te kanały porynowe które one mają w błoni a w związku z czym możemy powiedzieć że wszystkie bakterie gram ujemne są naturalnie oporne na glikopeptydy podobnie mykoplazmy to drobne ustroje które nie mają ściany komórkowej A skoro nie mają ściany są oporne naturalnie na wszystkie antybiotyki betalt które hamują biosyntezę ściany bo u nich nie mają czego zahamować oczywiście to wynika nie tylko ze struktury danej bakterii ta oporność naturalna ale na przykład to może być zdolność do tworzenia biofilmu który pokryty grubą warstwą egzopolisacharyd i przez ten egzopolisacharyd antybiotyki bardzo słabo przychodzą albo w ogóle to może być właśnie nieprzepuszczalności błon Czy brak receptora dla danego leku albo komórki persisters Co to są komórki persisters tu odwołam się do wykładu z gruźlicy Kiedy mówiłam państwu o uśpionych prądkach więc to nie tylko prądki ale wiele potrafi przejść w stan tak zwanego uśpienia i to nazywamy je komórkami persisters które metabolizuje na bardzo obniżonym poziomie praktycznie nie pobierają składników z zewnątrz nie mnożą się i takie komórki jeżeli na przykład zadział na Nie antybiotykiem hamującym biosyntezę białka ten antybiotyk musi się dostać do wnętrza komórki i tak dalej ale takie komórki persisters będą na niego oporne i to jest ta któ wynika albo ze struktury albo z różnych funkcji które bakterie mają dalej mamy odporność oporność przepraszam tak zwaną nabytą która polega na nabywaniu nowych genów my nie możemy nabywać nowych genów Chociaż z drugiej strony nasze potomstwo nabywa geny trochę od ojca trochę od matki bakterie z kolei mogą nabywać różnymi drogami geny najczęściej mówimy o tak zwanym horyzontalnym transferze i tutaj właśnie o tej genetyce troszeczkę za chwilę już powiem czyli to są takie procesy dzięki którym bakterie zyskują nowe geny i te geny mogą na przykład kodować oporność na antybiotyk albo na przykład zdolność produkcji jakiegoś enzymu degradujące antybiotyk albo modyfikujące antybiotyk albo na przykład zdolność produkcji toksyny i o tych procesach jak Kon Transformacja i transdukcja Zaraz opowiem i mamy jeszcze trzeci typ oporności tak zwana adaptacyjna oporność bakterii jest to cecha zmienna wykształcają bakterie tą cechę na przykład wtedy kiedy antybiotyk jest w środowisku Wtedy one na przykład zaczynają produkować jakiś enzym który ten antybiotyk modyfikuje ale ponieważ produkcja enzymu dla bakterii która jest maleńką komórką To jest wielki wysiłek energetyczny Ta bakteria nie produkuje tego genu wtedy kiedy antybiotyku nie ma w środowisku mówimy się Mówimy wtedy że to jest tak zwana też często indukcyjna oporność czyli antybiotyk indukuje u bakterii proces produkcji enzymu ale kiedy znika ze środowiska wtedy bakteria przestaje ten enzym produkować bo nie jest jej do niczego potrzebne Czyli też ta stała ekspozycja indukuje stres A stres z kolei oddziałuje na wiele genów bakterii co z kolei powoduje że ta bakteria zaczyna jakieś produkować właśnie czy to enzymy czy inne jakieś związki które nadają jej oporność na dany gen to może być na przykład zamykanie kanałów poryn nowych i tak dalej I ogólnie rzecz biorąc możemy powiedzieć że w dzisiejszych czasach mamy bardzo trudną i skomplikowaną sytuację dlatego że wniej wymyślamy nowe grupy antybiotyków niż bakterie się uodparniają na te antybiotyki czyli de facto mamy sytuację taką że te bakterie są zawsze o krok przed nami a najważniejszym problemem jest nadużywanie antybiotyków dlatego że Stanowią one czynnik selekcjonuje oporne bakterie mamy jakieś bakterie patogenne teraz działamy antybiotykiem a wytwarzają się czyli zmiany w genach które powodują że te bakterie przestają być oporne oczywiście te mutacje dotyczą pojedynczych komórek bakteryjnych jedna bakteria Wystarczy że w danej populacji rozwinie taką oporność czyli dojdzie u niej do mutacji genu i wtedy wszystkie bakterie które są wrażliwe nie uległy mutacji giną w środowisku antybiotyku ale ta jedna odporna bakteria zaczyna się namnażać postaje w ten sposób szczep oporny bakterii i tutaj mamy znowu jeszcze na wstępie trzeba wyjaśnić pojęcia bo żeby nie były mylone Co to jest genotyp genotyp to jest zespół genów które prezentuje dana bakteria a natomiast fenotyp to jest zespół cech bo to że bakteria produkuje jakiś gen czy ten gen ulega mutacji No to to jest sprawa genotypu ale czy Ta bakteria będzie tą cechę kodowan przez ten zmieniony gen prezentować to już jest inna sytuacja i wtedy mówimy o fenotypie bo samo noszenie jakiegoś czy posiadanie genu nie znaczy że koniecznie ten gen będzie te wszystkie jakieś tam zmiany czy funkcje produkował w sensie Czyli że dojdzie do ekspresji tego genu no i tutaj mówimy już o fenotypie i tutaj mamy taki przykład gdzie mamy na przykład gen który koduje enzym degradujący antybiotyk czyli penicylinazy i to jest zdolność do produkcji penicylinazy należy do genotypu ale czy ta penicylinaza jest produkowana czyli fenotyp oznaczamy krążkiem takim nasączonym nitro fą nitro to jest taki antybiotyk taka cefalosporyna która pod wpływem inaz jest rozkładana i zmienia się kolor tego krążka na czerwony i w ten sposób możemy sobie wykrywać fenotyp czyli te antybiogramy które państwo już nastawi liście Jeżeli powstaje strefa zahamowania wzrostu to to jest fenotyp prawda bo jest on uwarunkowany genotypem czyli jakimś konkretnym genem który koduje czy to enzym czy na przykład dochodzi do mutacji tego genu i teraz jeszcze przykłady bakteryjnej oporności naturalnej na przykład aminoglikozydy jak państwo pamiętacie w Spektrum mają gram ujemne bakterie tlenowe to znaczy że wszystkie bakterie beztlenowe są na nie naturalnie oporne podobnie prądki są oporne na betalt bo nie mają w swojej ścianie komórkowej w warstwie peptydoglikanu receptora pbp i to są te takie właśnie przykłady kiedy bakterie stają się oporne i tutaj mamy właśnie geny Które kodują funkcje czyli te fenotypy na przykład brak powinowactwa antybiotyku do receptora czy nieprzepuszczalności błony czy wypompowywanie i tak dalej oczywiście oporność bakterii na antybiotyki jest w tej chwili spotęgowanie to często zjawisko i ono ciągle narasta nie tylko dlatego że my używamy antybiotyków do lec ale też pojawianie się oporności na antybiotyki miało miejsce zawsze w przyrodzie jak państwo wiecie anty producentami antybiotyków są różne grzyby na przykład czy bakterie które żyją w środowisku one w tym środowisku produkują te substancje antybiotyczne wyrzucają je po to żeby mieć więcej miejsca dla siebie więcej składników odżywczych żeby na przykład zahamować wzrost bakterii które razem tam z nimi w tej glebie są i teraz te bakterie chcąc przeżyć w tym środowisku Gdzie jest antybiotyk wykształca pewne mechanizmy na przykład pałeczki niefermentujące które także są w przyrodzie właśnie na przykład w glebie w wodach powierzchniowych zaczęły zamykać kanały porynowe żeby te substancje nie przechodziły do ich wnętrza i Nie niszczyły ich Czyli ta oporność w środowisku Już narasta Oczywiście teraz te bakterie kiedyś żyły w środowisku ale niestety zaczęły zakaża ludzi a zaczęły zakaża dlatego że jesteśmy generalnie jako ludzkość coraz słabsza jesteśmy słabsi jest dużo pacjentów z immunosupresję jest osób osłabionych dużo których układ immunologiczny nie pracuje prawidłowo stosujemy różne leki immunosupresyjne żeby zahamować rozwój chorób gdzie ten układ immunologiczny działa przeciw i to powoduje że te osoby zakaża się tymi właśnie bakteriami ze środowiska a one w ich organizmie również wykazują tą samą oporność którą nabyły gdzieś w tym środowisku od bezpośrednich producentów antybiotyków czyli grzybów dodatkowo stosujemy te same grupy antybiotyków które stosujemy do leczenia ludzi także w weterynarii do leczenia zwierząt i znowu jeszcze więcej pojawiło się w środowisku tych różnych antybiotyków już tym razem modyfikowanych przez człowieka i te bakterie chcąc przeżyć znowu uodparniają się na te antybiotyki dochodzi u nich do różnych mutacji co z kolei sprawia że rozprzestrzeniają się a następnie zakaża ludzi i tak to krąży więc im więcej stosujemy antybiotyków to jest normalne tym więcej bakterii będzie opornych i coraz bardziej opornych To jest na zasadzie im większy nacisk tym większy opór prawda więc tak to w tej chwili działa i jeżeli chodzi o tą genetykę bakterii ja przepraszam sobie listę obecności capn bo wiecznie o niej zapominam to mamy teraz takie sytuacje że jeżeli chodzi o bakterie i ich genetykę nie będę się za bardzo tam wdawać w szczegóły chodzi o to że na pierwszym wykładzie opowiadałam że bakterie mają chromosomalne DNA tak zwany nukleoid któ robi u nich za jądro ale oprócz tego bakterie mają także jeszcze kawałki DNA Najczęściej jest to DNA koliste które są zawieszone w cytoplazmie i one się replikujący plmy bo na przykład komórka zaczyna się dzielić następuje powielenie materiału genetycznego chromosomal ale nie plazmidowego i potomna komórka dostanie nukleoid ale na przykład nie plazmid prawda i wtedy mówimy o gubieniu plazmidów czyli gubią plazmidy tak jak my parasolki czyli tak się też może zdarzyć więc teraz geny które kodują oporność na antybiotyki mogą być zlokalizowane albo na tym chromosomalny DNA albo na tym plazmidowy już jako ciekawostkę dodam że oprócz tego u bakterii znajdują się takie krótkie odcinki materiału genetycznego tego dna na których znajdują się ruchome elementy genetyczne transpozony i one mają taką właściwość że one mogą przeskakiwać z plazmidu do chromosomu albo z chromosomu na plazmid I one też mogą właśnie geny kodujące to już jako ciekawostka o tych transpoz tak czy siak te zmiany wszelkie pod wpływem antybiotyku bakteria chce się bronić może dojść u niej do mutacji pojedynczego genu I teraz ten gen załóżmy koduje receptor dla antybiotyku na przykład białko pbp czyli enzym budujący ścianę i ponieważ ten enzym jest celem ataku antybiotyku betalt bakteria dochodzi u niej do mutacji genu i ten gen teraz odpowiada za produkcję tego samego enzymu ale o zmienionej konfiguracji tej przestrzennej takiej w związku z czym ten antybiotyk betal ktam nowy już nie pasuje tak jak wcześniej jak zamek do kluczyka i w związku z czym nie może się połączyć z tym enzymem i go zablokować i Tutaj będą to właśnie mutacje ale też mamy właśnie ten horyzontalny rozsiew genów który jest bardzo no poważnym takim procesem i niestety to on odpowiada za tą najgorszą oporność która bardzo łatwo się rozprzestrzenia i tutaj mamy trzy takie procesy pierwszy to jest koniugacja czyli właśnie przekazywanie plazmidów z jednej na drugiej jak państwo może pamiętacie bakterie mają tak zwane fimbrie fimbrie służą do adhezji ale też mają fimbrie tak zwane koniugacyjne czyli jakaś bakteria wytwarza taką fimbrie przyciąga i ona ma plazmid ten plazmid ulega podziałowi czyli replikuje się i Ta bakteria teraz poprzez fimbrie płciową przekazuje połowę tego materiału genetycznego plazmidu drugiej bakterii czyli przekazuje plazmid czyli ona się nie dzieli tylko sam plazmid ulega przekazaniu później oczywiście następuje nadbudowanie do podwójnej DNA i w ten sposób Ta bakteria nabywa taki plazmid a wraz z plazmidem nabywa wszystkie cechy które ten plazmid kodowa czyli wszystkie te geny to mogą być geny oporności mogą być geny kodujące toksyny geny kodujące enzymy i cokolwiek tam jeszcze w tym także na przykład geny kodujące fimbrie płciową te plazmidy często nazywamy plazmid r z angielskiego Resistance czy plazmid oporności dlatego że bardzo często na tych plazmidach znajdują się właśnie geny kodujące Różne mechanizmy oporności u bakterii to jest proces koniugacji dalej mamy proces transformacji który polega na pobieraniu DNA bakteryjnego od innej bakterii ze środowiska bakteria się starzeje i się rozpada i uwalnia do środowiska także swój materiał któ Najczęściej jest pociechy na kawałki przez tam bakteryjne przez bakteryjne enzymy i teraz te kawałeczki DNA o ile są komplementarne one są wychwytywane przez specjalne receptory na powierzchni bakterii one wychwytują te kawałeczki DNA i jeżeli teraz to DNA jest komplementarne czyli pasuje do tego dna następuje włączenie tego materia w chromosom bakterii Tak czyli w ten materiał już chromosomalny i wtedy bakteria już zawsze będzie miała ze sobą tenże kawałek tego materiału genetycznego od innej bakterii i na tym kawałku może oczywiście nie musi znajdować się gen kodujący oporność i w końcu trzeci proces to jest transdukcja czyli rozsiewanie genów oporności przez bakteriofagi to już ten filmik państwo widzieli przy kodowaniu toksyny błoniczy przy tych szczepach lizogenny wbudowywanie fagow DNA do chromosomu bakterii i później wyłączanie tego bakteriofaga z zabraniem kawałeczka DNA bakteryjnego i na tym DNA bakteryjnym może się znajdować gen kodujący oporność na antybiotyki czyli transdukcja i tutaj są definicje bo jeżeli na teście spotkacie państwo takie pytanie to za pomocą zaledwie kilku słów można opisać co to znaczy transdukcja Transformacja czy koniugacja teraz wyróżniamy takie generalnie cztery główne mechanizmy oporności bakterii na antybiotyki czyli fenotypowe pierwsza to będzie enzymatyczna inaktywacja albo modyfikacja antybiotyku czyli tutaj mamy albo jak w przypadku betal ktam to są enzymy które hydrolizują pierścień betal ktam nowy albo jak w przypadku aminoglikozydów bakterie wytwarzają enzymy Które modyfikują te aminoglikozydy do postaci takiej że nie są w stanie tej bakterii uszkodzić czy jej zaszkodzić czyli enzymatyczna aktywacja inaktywacja dalej mamy modyfikację miejsca wiązania A może od razu będę pokazywać tu mamy tą enzymatyczną czyli bakteria wytwarza enzym który albo niszczy ten antybiotyk albo go detoksyfit ale po mutacji staje się jak widać tutaj zaokrąglona i teraz już cząstka antybiotyku nie pasuje do tego receptora czyli nie może się do niego przyłączyć a tym samym zablokować biosyntezy białka na tej samej zasadzie może nastąpić właśnie zmiana w konfiguracji enzymu enzymu który uczestniczy w biosy biosyntezie peptydoglikanu w ten sposób rozwinie się oporność na antybiotyki betalt dalej mamy ograniczony wychwyt antybiotyków wiele antybiotyków żeby wywrzeć swoje działanie przeciwbakteryjne musi się dostać albo do warstwy peptydoglikanu przez błonę zewnętrzną albo do rybosomów i ten wychwyt może być ograniczone u bakterii gram ujemnych to są białka porynowe prawda bakterie mogą te białka porynowe na przykład zamykać właśnie I wtedy antybiotyk które normalnie przez te białka porynowe sobie penetruje w tym przypadku kiedy te poryny czy te kanały porynowe są zamykane jak gdyby już ten antybiotyk niestety nie przeniknie przez błonę zewnętrzną i ten właśnie mechanizm najczęściej występują Przepraszam prezentują Bakterie gramu jemne te takie wykształcone w środowisku albo też może być to aktywne wypompowanie antybiotyku z komórki bakteryjnej ten mechanizm nazywamy EF luksem EF fluks dokładnie z angielskiego wypluwanie czyli jak gdyby transport wsteczny czyli antybiotyk bakteria nie zamyka białka kanału porynowe bo jest jej potrzebny po to żeby się dostawała na przykład wodę czy składniki pokarmowe i antybiotyk wchodzi ale bakteria zaczyna w takiej sytuacji produkować inny mechanizm inne pompy które zaraz jak tylko się ten antybiotyk dostanie zbierają go i wyrzucają za pomocą innego kanału porynowe czyli ten antybiotyk nigdy nie dotrze tam do rybosomu i nie zaszkodzi I to jest eflux tak Czyli ten ograniczony wychwyt polega albo na barierze przepuszczalności zamykanie kanałów porynowe antybiotyku i w końcu jeszcze mamy alternatywny szlak metaboliczny kiedy na przykład jak państwo pamiętacie trimetoprim są blokowane i jeżeli bakteria potrzebuje tych puryn pirymidyn żeby się rozmnażać więc musi ten kwas foliowy przetwarzać ponieważ antybiotyk blokuje to bakteria zaczyna na przykład produkować więcej enzymów które część związanie zostanie związana przez antybiotyk ale reszta bo będzie bardzo dużo tego enzymu nad produkcja nie zostanie związana przez antybiotyk bo go będzie za mało żeby związać całe enzym i część tego enzymu i tak przeprowadzi biosyntezę tego puryn pirymidyn czyli tą syntezę kwasu foliowego i tak dalej czyli w ten sposób ten alternatywne szlaki metaboliczne albo na przykład bakterie mogą wytwarzać jakieś pośrednie metabolity czyli jakieś dodatkowe enzymy wytworzą pośredni metabolit z którego ona i tak sobie ZS syntetyzuje puryny i pirymidyny a który nie jest na który nie wpływa w żadnym stopniu ten lek I tutaj przykłady takich oporności żeby było wszystko jasne I teraz lecimy z antybiotykami betal aktami ponieważ tutaj następuje mutacja i dochodzi do zmiany miejsca wiązania antybiotyku Betor Bet laktamowe dlatego nazywamy receptorem bo jest jakieś miejsce które wiąże ten antybiotyk i to są te białka pbp i teraz one się zmieniają w wyniku mutacji w związku z czym ten antybiotyk nie może się przyłączyć Nie musicie się państwo uczyć tych pbp i tych wszystkich innych macie państwo pamiętać że to jest mutacja białka wiążącego Jest to przykład tak zwanej oporności receptorowe gdzie receptor się zmienia Czyli inaczej modyfikacja miejsca wiązania antybiotyku i Najlepszym przykładem takich takiej oporności jest oporność mrsa to z angielskiego medin resistant stf cocus czyli gronkowce oporne na metycylinę ale Tutaj ważna uwaga i proszę słuchać tego dokładnie później państwo czasem bzdury piszecie metycylina była takim pierwszym antybiotykiem Betakom nowym który zastosowano do badania czy bakterie są czy nie są oporne na antybiotyki Bet była takim jak gdyby przedstawicielem wszystkich antybiotyków betalt niezależnie czyli i penicylin naturalnych p półsyntetycznych wszystkich cefalosporyn monobaktamy i w tej chwili ten sam mechanizm wykrywa się za pomocą cefoksytyna r czyli ona jak gdyby jest reprezentantem antybiotyków wszystkich betalt czyli wszystkich penicylin wszystkich z wyjątkiem cefalosporyn oczywiście piątej generacji bo te opracowano stosunkowo niedawno i są one właśnie aktywne wobec mrsa i stąd ta nazwa nazwa po prostu została ale to nie znaczy że to jest szczep który jest oporny tylko i wyłącznie na metycylinę to znaczy że jest to szczep oporny na wszystkie antybiotyki betal aktami kiedyś i obecnie cefoksytyna i jak państwo będziecie wykrywać ten mechanizm oporności na płytkę z wysiany szczepem będziecie nakładać krążek nasączony cefoksytyna Nie metycylinę po prostu została stara nazwa stare określenie tego szczepu Zamiast zmieniać na CR RSA czyli cefoksytyna na cyf ksyna oporny zostało mrsa bo się przyjęła ta nazwa wszyscy wiedzą o co chodzi i to o tym proszę pamiętać bo pytania typu na przykład na które grupy antybiotyków betal ktam nowych oporne są szczepy mrsa odpowiedź jest jedna wszystkie wszystkie penicyliny cefalosporyny generacji od 1 do C monobaktamy i karbapenemy czyli żadnego z nich nie możemy zastosować wyjątek obecnie to właśnie cefalosporyny piątej generacji z cefol dedykowaną właśnie leczeniu szczepów msa i znowu mamy oprócz tego taki sam mechanizm oporności jak wytwarza gronkowiec złocisty bo mrsa stafy cocus aureus ten sam mechanizm oporności polegający na modyfikacji miejsca wiązania dotyczy gronkowców koagulazoujemny tylko że inaczej je oznaczamy jako metycylinooporny rezyst stus koagulazo ujemny coag negative tak Czyli po prostu żeby odróżnić że to nie jest złocisty tylko że to jest gronkowiec koagulazo ujemny na przykład stf cocus epidermidis stosujemy oznaczenie mrc natomiast mssa to jest mechanizm odporności to jest tylko i wyłącznie oznaczenie po to żeby na wynikach z laboratorium można było lekarzowi napisać że jest to szczep mrsa mscn albo szczep mssa mssa znaczy na metycylina jest wrażliwy Co oznacza stosuj antybiotyki Betakom ile chcesz tak ale to nie jest mechanizm oporności to jest tylko oznaczenie dla kontrastu bo łatwiej jest na wyniku pisać że szczep gronkowca wrażliwy na antybiotyki betalt więc stosujemy taki skrót mssa Co oznacza że jest to szczep który jest wrażliwy na antybiotyki betalt i możemy sobie wobec tego gronkowca zastosować oczywiście nie penicyliny bo na te są wszystkie gronkowce oporne ale za to możemy sobie zastosować penicyliny izoksazolilowe które są dedykowane gronkowcom tak Czyli takie szczepy i teraz jeszcze oprócz tego te szczepy mrsa w tej chwili ponieważ jak się okazuje one się znacznie różnią w tej chwili wyróżniamy jeszcze takie podgrupy są szczepy tak zwane pozaszpitalne to z angielsk z angielskiego Community czyli szczepy msa które pojawiają się wśród pacjentów ambulatoryjnych są szczepy mrsa które pojawiają się w środowisku szpital tam są powszechne ale które nie występują w populacji chorych ambulatoryjnych się okazuje że te szczepy nie przenoszą się i dobrze bo Proszę sobie wyobrazić lekarzy pielęgniarki którzy ciągle mają w szpitalu kontakt ze szczepami mrsa gdyby oni gdyby te szczepy się na nich przenosiły to oni by je wynosili ze szpitala do domu na swoje rodziny na inne wszystkie osoby z którymi mają kontakt więc te dla szczepami szpitalnymi czyli hospital i w ostatnich latach opisano okazuje się że zwierzęta stają się coraz częściej źródłem zakażeń u ludzi szczepami opornymi na antybiotyki betalt właśnie gronkowca złocistego co związane jest Najprawdopodobniej z tym że najpierw te szczepy od ludzi zakaża zwierzęta same zwierzęta leczone antybiotykami u nich te szczepy nabierały tej oporności i w tej chwili mamy farm associated farm jako że na farmie Gdzie są zwierzęta że tam mogą się pojawiać te szczepy i niestety te szczepy coraz częściej wywołują zakażenia u ludzi więc stąd takie trzy oznaczenia i teraz dalej jeszcze mamy przykładem oporności receptorowe które polega na modyfikacji miejsca wiązania jest oporność pod tytułem prp czyli państwo się niestety musicie uczyć tych wszystkich skrótów że tak powiem musicie też potrafić te skróty rozwinąć czyli nie wystarczy napisać mrsa czasem jest pytanie w teście Podaj pełną nazwę i wtedy musicie podać pełną nazwę że to jest gronkowiec złocisty oporny na metycylinę i tutaj inna to jest prp jak penicylin resistant albo też oznaczany prsp czyli penicylin resistant strepto cocus pneumonie czyli szczepy ogólnie streptokokus pneumonie czyli pneumokoków oporne na penicylinę U nich również doszło do zmiany miejsca wiązania penicyliny i stały się na tą penicylinę oporną chociaż do niedawna penicylina była lekiem z wyboru w leczeniu tych szczepów oczywiście w ich przypadków możemy stosować inne antybiotyki betal aktowe ponieważ ta oporność jest ograniczona przede wszystkim do penicylin i można je leczyć cefalosporynami wyższych generacji trzeciej czwartej piątej albo też możemy je leczyć na przykład Karb penem prawda ale na penicylinę są oporne I to jest też problem teraz mamy oporność na antybiotyki betalt mowe czyli tutaj oporność na antybiotyki betalt typu receptorowe związanej z modyfikacją miejsca wiązania ale też bakterie mogą się uodparniać na antybiotyki betalt dotyczy to tutaj przede wszystkim bakterii gram ujemnych przez inaktywację enzymatyczną czyli one mogą produkować enzymy oczywiście penicylinazy produkowane są przez gram dodatnie i gram ujemne ta receptorowa jednak Proszę zwrócić uwagę do gronkowców paciorkowców a więc ziarniaków gram dodatnich a tutaj mamy i gram dodatni i gram ujemne i Zresztą te pency liny powszechnie wytwarzane są przez różne bakterie gram dodatnie i gram ujemne natomiast oprócz tego pałeczki szczególnie gram ujemne szczególnie pałeczki jelitowe ale też i nie fermentujące zaczęły coraz bardziej no takie zróżnicowane pod względem aktywności produkować enzymy degradujące te antybiotyki betal ktam nowe i pojawiły się szczepy No bo tak wszystkie prawie produkują penicylinazy no to zrobiono aminopenicyliny No a poza tym wprowadzono cefalosporyny które są bardziej oporne na penicylinazy więc w odpowiedzi bakterie zaczęły produkować bardzo specyficzne cefalosporynazy nazwane skrótem ampc które nadają im oporność nie ty penicyliny cefalosporyny wszystkich generacji ale także monobaktamy te szczepy oczywiście w dalszym ciągu jeszcze pozostają wrażliwe na cefepim i na karbapenemy które możemy stosować do ich leczenia Jednakże co jest jeszcze bardzo ważne że AMP cfos SPN nie jest niestety hamowana przez te stare inhibitory betam przypomnę Bet czyli nie możemy tutaj zrobić połączenia bo ktoś może powiedzieć O wystarczy połączyć cefalosporyny z jakimiś inhibitorami i czy na przykład aminopenicyliny na przykład amoksycylinę z kwasem klawulanowym i będzie okej Tak byłoby okej w przypadku szczepów produkujących penicylinazy ale niestety nie w przypadku cefalosporyn dlatego że te połączenia nie są hamowane przez właśnie Bet laktamazy co więcej ta cefalosporyn jest właśnie takim enzymem indukowanym czyli ona pojawia się czyli bakteria zaczyna ją produkować wtedy kiedy te antybiotyki pojawiają się w jej środowisku bo kiedy ich nie ma to bakteria ich nie produkuje bo po co jej i teraz producentami tak jak mówiłam są przede wszystkim pałeczki jelitowe enterobacterales ale także nie fermentujące i w tej chwili taką grupę nazwaną skrótem Space od pierwszych liter rodzajów bakterii które wytwarzają cefalosporynazy ampc a w związku z tym możliwości terapeutyczne szczególnie u chorych hospitalizowanych są już znacznie ograniczone bo odpadają nam prawie wszystkie betalt tamy a zostają karbapenemy które chcemy oszczędzać do leczenia właśnie zakażeń wywołanych przez szczepy bardzo oporne Oczywiście te i ta grupa spac oznacza s jak serac to jest pałeczka gramu enterobacterales dalej mamy p jak Pseudomonas ale też i Proteus zaczął wytwarzać to takie podwójne P Może powinno być to jest dalej acinetobacter citrobacter i enterobacter Czyli jak widać iob i nie fermentujące d gr enzymów które zaczęły bakterie wytwarzać to są już bardzo niebezpieczne enzymy ale jeszcze nie te najniebezpieczniejsze te enzymy nazywamy skrótem esbl i to znaczy z angielskiego Extended Spectrum betam czyli to są to są Przepraszam Bet laktamazy które mają bardzo szerokie spektrum to znaczy że degradują wiele grup antybiotyków betalt samowyciskający degradować Karb penów i pozostają na nie wrażliwe z camcam jest różnie Generalnie one powinny być aktywne ale to też trzeba sprawdzić zawsze invitro czy są te cefamycyny wrażliwe bo czasem zdarza się że te cefamycyny też już nie działają i te enzymy sbl wytwarzają przede wszystkim gram ujemne pałeczki jelitowe i niefermentujące oprócz tego co jest jeszcze plusem że te enzymy esbl są hamowane przez stare i nowe bakteryjne Bet laktamazy Czyli możemy połączyć jakieś antybiotyki Bet laktamowe z inhibitorami Bet laktamaz i wtedy takie połączenie będzie nadal aktywne wobec tych szczepów wszystko jasne Czy coś jeszcze powtórzyć bo Studenci mają dużo problemów z pao zrozumiecie No pewnie że to trzeba jeszcze się nauczyć ale jak są jakieś pytania Coś mam powtórzyć to proszę przerywać bo to dosyć ważny wykład nie ma pytań No wszyscy śpią na razie nie ma żadnych Myślę że nie ma Dziękuję Bardo w takim razie Ley damą grę enm degradujący antybiotyki betalt najgorszą najbardziej potężną grupę enzymów a mianowicie karbapenemazy jak sama nazwa wskazuje one degradują karbapenemy i w związku z tym czyli tutaj tak jak było to widać tutaj jeszcze można wrażliwe na karba pemy wrażliwe na karbapenemy ale niestety ponieważ zaczęto stosować szeroko karbapenemy do leczenia bakteriami one też dość szybko zaczęły się na te karbapenemy uodparniać i te wszystkie bakteryjne karbapenemazy dzielimy na dwie takie grupy są to sery nowe bo w centrum aktywnym mają seryn i do nich należą to są niestety No trzeba będzie to pozak wać te wszystkie skróty kpc wywodzi się to jest to skrót od kleps pneumonie karba penala produkowana przez klepsa pneumoni ale nie tylko bo oczywiście po raz pierwszy opisano jej obecność UK klepsa pneumonie a teraz wiele pałeczek enterobacterales ale też i nie fermentujących produkuje właśnie te enzymy kpc i drugim przykładem są enzymy oxa 48 tak oznaczone to też dla państwa taka wskazówka że tych enzymów bakteryjnych degradujący antybiotyk tys one zostały jakoś tam poznac i numerkami oznaczeniami i to jest jedna właśnie jeden z takich enzymów który należy do Karb penas co jest ważne i o czym trzeba pamiętać jeżeli chodzi o te serynowe karbapenemazy że są one hamowane Ale tylko przez nowe inhibitory betam czyli avam rel i wabb i teraz te kpc oprócz tego karbapenemazy i w ogóle wszystkie Bet laktamazy podzielone są na liczne grupy podgrupy Cuda Wianki więc tego jest to jest temat morze i naprawdę wymaga nie tylko już momentu ale lat studiów dlatego państwu tutaj prezentujemy tylko te najważniejsze wiadomości bo z tymi też enzymami będziecie państwo mieli częsty kontakt w praktyce klinicznej szczególnie szpitalach dlatego że te szczepy które produkują karbapenemazy generalnie nie występują w środowisku ambulatoryjnym u chorych ambulatoryjnych to są szczepy które powstały w środowisku szpitalnym w odpowiedzi na stosowane karbapenemazy których nie stosujemy w lecznictwie ambulatoryjnym i to są już takie naprawd rasowe szczepy więc te kpc akurat należą do klasy a i hydrolizują wszystkie antybiotyki betal aktami dlatego można stosować jeszcze cefiderocol ta siderofor nowa cefalosporyna jest też aktywna można stosować antybiotyki betalt tamowej z awibaktam rel bakan wab bakam i tutaj mamy przykłady takich połączeń proszę pamiętać że nie łączy się byle z byle inhibitorem że to są ściśle określone połączenia czyli ceftazydym z awibaktam a nie zabor bakam na przykład i to są t kpc i tutaj Oksa te Oksa z kolei przeciwieństwie do kpc nie hydrolizują wszystkich betalt a tylko penicyliny cefalosporyny pierwszej generacji tylko czyli nie potrafią zniszczyć cefalosporyn drugiej trzej czwartej piątej i karbapenemy ale problemem jest to że one nie są hamowane przez większość inhibitorów Bet laktam wyjątkiem awibaktam czyli z tych wszystkich inhibitorów betalt kwas klawulanowy tazobaktam Czy te wszystkie tutaj wymienione z wyjątkiem awibaktam niestety ich nie hamują czyli bardzo zróżnicowane są jak widać jeżeli chodzi o Spektrum aktywności te bakteryjne enzymy i ale ponieważ hydrolizują tylko karbapenemy penicyliny i cefalosporyny pierwszej generacji możemy w leczeniu zastosować cefalosporyny starszych generacji i monobaktamy a szczególnie jeżeli sobie połączymy astonem z awibaktam mamy świetną kombinację albo cydy zbak które są bardzo aktywne tych szczepów druga klasa Karb penem to tak zwane cynkowe metalo Bet laktamazy mbl ten skrót też trzeba pamiętać czyli mbl one mają w centrum aktywnym atom cynku stąd tak są nazywane cynkowe i dlatego mówi się o nich że metallo bo to prawda atom metalu więc takie i przykładem tych mbl czyli tych metalo betal akamas jest szczep New Delhi metalo betak New Delhi to z Indii tam po raz pierwszy tam powstał szczep który zaczął produkować te karba pemy i bardzo szybko zaczął się niestety rozprzestrzeniać na całym świecie ludzie go przewozili latając po całym świecie i niestety w tej chwili już nawet i w Polsce mamy tutaj we Wrocławiu na Borowskiej i jest to postrach wśród lekarzy dlatego że te karbapenemy hydrolizują wszystkie betalt z wyjątkiem monobaktamy zostaje nam do leczenia astonem tylko i wyłącznie i niestety także jak widać że z nich wszystkich są najgorsze dlatego że tylko mamy wobec nich monobaktamy i w ogóle nie są hamowane przez inhibitory Bet laktam czy to ale aktywna jest aktywna jest ta cefalosporyna siderofor nowa chociaż już w tej chwili opisują szczepy które są na nią oporne czyli bardzo szybko uodparniają się więc czekać tylko kiedy staną się także oporne na monobaktamy i wtedy będzie problem i w leczeniu dlatego wyborem jest astreon plus jak to przecież nie są hamowane przez inhibitory ten awibaktam nie jest przeciw tym karbapenemaz ale on ma za zadanie chronić astreon dlaczego bo ja tutaj mówię o karbapenemaz o metalo betalt amie ale trzeba pamiętać że te bakterie które mają zdolność produkcji tych enzymów wytwarzają nie tylko te enzymy one wytwarzają oprócz tego wiele innych enzymów które także hydrolizują antybiotyki betalt i bardzo często jest tak że szczepy bakterii które wytwarzają te metalo Bet laktamazy produkują równocześnie sbl IC na przykład i teraz zastosujemy astona który będzie aktywny wobec tego enzymu A co z tego kiedy szczep sbl i ampc a sbl degraduje monobaktamy więc żeby uchronić ten astreon żeby on działał na ten najgorszy enzym chronimy go dodatkiem awibaktam bo oczywiście on nie ma żadnego znaczenia jeżeli chodzi o te enzymy bakteryjne ale zahamuje inne które bakteria może produkować i w ten sposób dlatego taka kombinacja Więc jeżeli się pojawia w szpitalu szczep niud Deli to wiemy że ze wszystkich Bet laktamów które mamy do wyboru to są tylko i wyłącznie monobaktamy czyli astonem ale powinniśmy go stosować zawsze w połączeniu z awibaktam żeby zahamować aktywność innych enzymów które Ta bakteria może produkować To jest kluczowe żeby to wiedzieć bo jeżeli państwo nie będziecie mieli tej wiedzy i Dowiecie się że jest pacjent u którego wykryto zakażenie szczepem wytwarzającym ndm i podacie sam astonem Pamiętając o Tak ja pamiętam one nie hydrolizują monobaktamy to niestety nie będzie żadnego efektu terapeutycznego i ten chory może umrzeć dlaczego Bo co prawda astreon nam zahamuje l mbl ale te inne enzymy rozłożą ten astreon i de facto nie będzie hamowania żadnego enzymu więc to jest bardzo istotne czyli pamiętać o tym że te bakterie które wytwarzają karbapenemazy to nie są nigdy prawie jedyne enzymy które one wytwarzają bo zwykle wytwarzają i enzymy sbr i jce albo na przykład prezentują nieprzepuszczalności błony zewnętrznej dla antybiotyków betalt i stąd problem I teraz które to bakterie produkują te szczepy a więc produkują pałeczki gramu jemne enterobacterales bardzo często oznacza się takim wspólnym skrótem CR jak carbapenem resistant enterobacterales ale także pałeczki niefermentujące czyli pseudomona SA acinetobacter i te inne Mało tego te szczepy które wytwarzają różne enzymy degradujące antybiotyki t laktamowe bardzo często są także op na inne grupy antybiotyków No bo ktoś może powiedzieć tak okej hydrolizują sobie betalt mowe niech sobie hydrolizują Przecież jest tyle innych grup antybiotyków aktywnych wobec pałeczek gramu jemny jasne problem z tym że te najlepsze czyli aminoglikozydy i fluorochinolony które możemy zastosować Niestety one też są na nie oporne bo wytwarzają mechanizmy oporności na aminoglikozydy chinolony i czym wtedy leczyć chwila moment jaki mamy podać antybiotyk niestety bardzo często do leczenia zostają tylko polimyksyny o których wiemy że są toksyczne co najważniejsze wiele pałeczek nie fermentujących jest na nie wręcz oporne I co teraz mamy zakażenie szczepem Pseudomonas acetobacter czy na przykład burkholderia raczej przepraszam i poksy i co w związku z tym jest problem prawda i dlatego zdarzają się coraz częściej sytuacje że nie ma czym leczyć chorego bo Proszę pamiętać że rzadko kiedy jest tak że bakteria jest grzecznie oporna tylko na penicyliny bo wytwarza penicylinę tak nie te bakterie mają najczęściej cały Arsenał mechanizmów oporności i stąd problem I tutaj taki przykład mamy leczenie betal aktami jeżeli jest to szczep sbl te szczepy są hamowane przez stare i nowe inhibitory betalt tamas i to widać wszędzie mamy że są wrażliwe jeżeli się połączy z inhibitorem ale kiedy mamy szczepy ampc prawda to już niestety wrócę nie są hamowane przez stare bli w związku z czym tylko te nowe jeszcze hamują aktywność tych enzymów i możem ich użyć kiedy mamy kpc i stosujemy tazobaktam kpc są hamowane przez nowe bli czyli tutaj musimy zastosować też tak jak w przypadku ampc nowe bli tutaj powinnam dopisać nowe bo tutaj jest to prawda przez nowe bli więc kpc znowu ta zob tam to jest stare inhibitor betam ten pierwszy czy tam pierwsza A te nowe już hamują ale kiedy mamy Oksa to co mamy z Oksa Przypominamy sobie nie są hamowane ani przez stare ani przez nowe tylko przez AV bakam więc to połączenie już będzie oporne prawda Czyli że tak powiem coś tutaj jest nie tak a nie Oksa dobrze Oksa mówię czyli Tylko zbak połączenie będzie aktywne te połączenia już nieaktywne a New Deli metala UPS co widzimy oporny na wszystko ale działa astreon i ten awibaktam jest po to żeby zahamować aktywność innych enzymów które może ten szczep produkować i to jest enterobacterales czyli bardzo oporne a Proszę zwrócić uwagę jak bardzo oporne bywają pałeczki nie fermentujące jest jeszcze gorzej prawie wszędzie czerwono i Podobnie jeżeli chodzi o acinetobacter i w związku z tym jest to problem Nie tu mamy jeszcze wymienione takie antybiotyki nowe które wprowadzone one są w sumie w fazie takiego bardziej eksperymentalnego leczenia plazmocyt jest dosyć aktywna wobec enterobacterales tych produkujących te inne enzymy ale niestety nie radzi sobie ani z nudeli metalo betalt mazami Ani nie fermentującym bo te wykazują zmniejszoną wrażliwość i próbuje się leczyć skomplikowane zakażenia układu moczowego bo wywołane oczywiście przez takie wysoce oporne szczepy Tym bardziej że często one też tak jak mówiłam są oporne na inne grupy i Rawa cyklina która przede wszystkim w zakażeniach wewnątrz brzusznych jest stosowana ale też tutaj pseudomonas na przykład jest i teraz Podsumowując żeby było wszystko jasne że oporność u bakterii na antybiotyki Bet laktamowe może się przejawiać produkcją enzymów które degradują i to są te różne Tutaj będą penicylinazy tu będą AMP cefalosporynazy tu będą sbl tu będą metal betalt amazy i serynowe Karb tak te przede wszystkim gronkowce paciorkowce produkują penicylinazy a pałeczki Gram ujemne i nie fermentujące te inne enzymy czyli produkcja enzymów in aktywujący to bakterie gram dodatnie i gram ujemne dalej mamy modyfikację miejsca wiążącego czyli tą receptorow i tutaj mamy że antybiotyk nie pasuje i to jak państwo pamiętacie to były gronkowce pneumokoki enterokoki i w końcu bariera przepuszczalności że antybiotyk nie dostaje się do wnętrza tutaj przede wszystkim tą zredukowaną penetrację prezentują bakterie gram ujemne które mają białka porynowe i najczęściej są to pałeczki niefermentujące Ogólnie rzecz biorąc jeżeli chodzi o enterokoki one są dosyć słabo generalnie oporne na Bet laktamy dlatego że i mają gęściej iowan warstwę peptydoglikanu ale też ich te białka wiążące penicyliny czyli te enzymy dosyć słabo wiążą się z tymi beta laktamaz sami dlatego generalnie można leczyć penicylin nami lepsze są aminopenicyliny szczególnie ampicylina ale mogą one też wytwarzać betalt albo dojdzie u nich do mutacji miejsca wiążącego genu ące te enzymy i wtedy stają się oporne czyli te trzy Różne mechanizmy i to które bakterie je wytwarzają jest ważne teraz dalej mamy oporność na glikopeptydy która pojawiła się u gronkowców ale najpierw pojawiła się u enterokoków właśnie chodzi tutaj o mutacje nie musicie się państwo uczyć że to jest deala deala a tutaj coś tam to nie o to chodzi Chodzi o to żeby zrozumieć że w jaki sposób działają glikopeptydy one też hamują biosyntezę ściany komórkowej nie i teraz u enterokoków po prostu Nastąpiła zmiana miejsca wiążącego prawda to jest to miejsce że nastąpiła zmiana miejsca bo mutacja i wtedy on niestety już ta wankomycyna nie jest w stanie przyłączyć się to jest ta cząst antybiotyku która pasuje do receptora a tutaj ten receptor się zmienił i w związku z czym ta mutacja spowodowała że antybiotyk już nie pasuje a w związku z czym nie wiąże się z receptorem i w związku z tym nie może hamować b syntezy ściany komórkowej i mamy różne tutaj fenotypy tej oporności mogą być to szczepy które zmieniły miejsce wiążące tylko dla wankomycyny i wtedy oznaczamy je jak one są oporne tylko na wankomycynę mogą pozostawać wrażliwe na tej klanin ale bywa że też są niestety na tą tej klanin że ona nie jest najlepsza i generalnie w lecznictwie nie stosuje się tej klaniny wobec Wre ale generalnie dotyczy wankomycyny dalej opisano szczepy Czyli oporne już na wszystkie glikopeptydy a więc zarówno wankomycynę jak tej koplin a w związku z tym nie wolno do leczenia stosować glikopeptyd bo są nieaktywne wobec tych szczepów No i przepadły teraz dalej co się okazało że jak widać bakterie lubią sobie przekazywać te różne geny albo bakteriofagi im pomagają w rozsiewaniu tych genów i zaraz jak pojawiły się szczepy enterokoków oporne albo na wankomycynę albo na wszystkie glikopeptydy szczepy gronkowca złocistego na oporne na wankomycynę bo dostały jak gdyby od enterokoków taki gen który koduje zmienioną przestrzennie właśnie miejsce wiążące i ten szczep znowu może być wrażliwy nadal na tej klaniny oczywiście nie musi później pojawiły się szczepy bo bakteria jak dostaje jakiś gen to sobie go lubi już dalej modyfikować i pojawiły się modyfikacje tego genu który gronkowce nabyło od enterokoków najpierw pojawiły się szczepy gisa o o zmniejszonej wrażliwości na glikopeptydy to jest wankomycyne i tej klaniny a następnie pojawiły się już szczepy wia czyli o zmniejszonej wrażliwości na wankomycynę one znowu nadal mogą być wrażliwe na tej klanin u tych szczepów jednak wisa gisa gronkowce zastosowały trochę inny mechanizm a mianowicie pogubiły sobie że tak powiem ścianę komórkową czyli ta warstwa peptydoglikanu jest grubsza a oprócz tego zaczęły produkować dodatkowe łańcuchy boczne te które wiążą wankomycynę co spowodowało że po prostu część antybiotyku się zwiąże prawda ale ich jest tak dużo tych receptorów jak gdyby dla tego antybiotyku że jeszcze mogą pełnić swoją rolę bez żadnego uszczerbku prawda i dlatego jest ta wrażliwość na razie zmniejszona jeszcze nie są całkowicie oporne Co to znaczy zmniejszona [Muzyka] wrażliwość ktoś może zapytać dobra możemy stosować te leki do leczenia takich zakażeń czy nie Generalnie można bo jeżeli nie ma nic innego to można z tym że można zwiększyć stężenie wtedy tego antybiotyku oczywiście do bezpiecznego i dopuszczalnego ale musimy się liczyć z tym że taka terapia może nie odnieść skutku Klinicznego Czyli że niestety nie zadziała czyli to jest takie zawsze na dwoje babka wróżyła dlatego Generalnie w praktyce klinicznej unika się stosowania tej grupy antybiotyków do leczenia tego typu szczepów oporność bakterii na aminoglikozydy tutaj mamy tak aminoglikozydy na aminoglikozydy naturalnie oporne są takie pałeczki nie fermentujące jak burkholderia i stoton chociaż są tlenowe chociaż są Gram ujemne na nie nie działają po prostu nie przenikają przez ich błonę zewnętrzną i także enterokoki są oporne na niskie stężenia aminoglikozydów więc żeby leczyć zakażenia enterokok nowe aminoglikozyd musimy stosować ich wyższe stężenia i zawsze w połączeniu z betalt tamami Czyli generalnie tu jest ważne to niskie stężenia dalej są oporne streptokoki co jest Zresztą normalne bo są to bakterie gram dodatnie a one są aktywne przede wszystkim wobec gram ujemnych ale też na pierwszym wykładzie tłumaczyłam że aminoglikozydy są do pewnego stopnia aktywne i hamują biosyntezę białka także u bakterii gram dodatnich takich Jak gronkowce paciorkowce właśnie enterokoki dlatego że one mogą przechodzić przez ścianę komórkową i hamować biosyntezę białka i wobec nich mają działanie tylko i wyłącznie statyczne czyli hamują Natomiast w przypadku bakterii gram ujemnych aminoglikozydy penetrując przez błonę zewnętrzną uszkadzają tą błonę a oprócz tego Dostają się do wnętrza bakterii i hamują biosyntezę białka czyli mają podwójne działanie i dlatego wobec bakterii gram ujemnych są bakteriobójcze i teraz jak bakterie które są właśnie wrażliwe czyli te wszystkie inne gram ujemne pałeczki ale także chociażby gronkowce czy czy inne w jaki sposób takim najważniejszym jednym z najważniejszych to jest to są enzymy które modyfikują te modyfikują Amino i bakterie mogą wytwarzać trzy różne enzymy modyfikujące aminoglikozydy w różnych konfiguracjach te trzy enzymy to en acetylotransferaza adenylanowa en acetylotransferaza i o fosf transferaz albo na przykład en acetylotransferaza A są takie szczepy pałeczek gram ujemnych które produkują wszystkie trzy enzymy albo tylko jeden z nich Czyli jak im się tam chce jak mają zakodowane jakie mają geny i te enzymy modyfikujące aminoglikozydy produkują pałeczki fermentujące gronkowce ale także enterokoki Kiedy stosujemy wobec wysokie stężenia aminoglikozydów a nie takie te które są stosowane do leczenia wszystkich innych zakażeń czyli to enzymy modyfikujące dalej modyfikacja miejsca wiązania Czyli znowu mutacja genu gen koduje taką pod jednostkę rybosomu Gdzie jest to miejsce wiążące i ono wygląda tak ale po mutacji tego miejsca wiążącego Jest ono zmienione antybiotyk nie i tutaj przede wszystkim pałeczki jelitowe fermentujące i nie fermentujące I na koniec też pałeczki niefermentujące przede wszystkim ale też mykobakterie jak państwo pamiętacie z wykładu o mykobakterie aminoglikozydy streptomycyna kanamycyna tobramycyna amikacyna One wszystkie też są aktywne wobec mykobakterie i mykobakterie w jaki sposób się uodparniają tworzą przepuszczalności najczęściej produkują pompę czyli ten mechanizm eflux Czyli jak antybiotyk się dostanie do wnętrza one go wypompowują czyli to są te trzy najważniejsze mechanizmy oporności i Ważne jest żeby wiedzieć które bakterie jakie i teraz właśnie ta odporność enterokok na aminoglikozydy tutaj są takie problemy że to trzeba dobrze zrozumieć bo najczęściej Studenci mają z tym mówię że tak enterokoki są naturalnie oporne na niskie stężenie aminoglikozydów ale są wrażliwe na wyższe stężenia aminoglikozydów z tym że enterokok ma grubą warstwę peptydoglikanu i ten aminoglikozyd żeby wleźć do środka żeby dostać się do rybosomu i zahamować biosyntezę białka musi przez tą warstwę tego peptydoglikanu się przepchać A enterokok akurat w porównaniu do innych ziarniaków gram dodatnich ma tą warstwę peptydoglikanu gęstszą i stąd ten aminoglikozyd nawet w Wysokim stężeniu niespecjalnie penetruje przez tą warstwę peptydoglikanu dlatego zaczęto stosować takie połączenie że stosowano aminoglikozyd w Wysokim stężeniu łącznie z jakimś antybiotykiem który hamował syntezę peptydoglikanu czyli antybiotykiem betal ktam nowym albo glikopeptyd bo ten antybiotyk betal ktam nowy czy glikopeptyd rąbał tą ścianę niejako hamował jej produkcję w związku z czym ten peptydoglikan warstwa była taka luźniejsza poluzowana Co pozwalało aminoglikozyd dowi swobodnie przez nią penetrować i hamować biosyntezę białka to połączenie było przez długi czas świetne szczególnie zapalenia w sierdzia wywołanego przez enterokoki i bakterii i stosowano ale enterokoki sprytne zaczęły wytwarzać oporność a mianowicie zaczęły właśnie wytwarzać enzymy które modyfikują te aminoglikozydy i pomimo że jest stosowano w zwiększonym stężeniu niestety te enzymy je degradować i takie szczepy które produkują właśnie te enzymy modyfikujące aminoglikozydy Oznaczamy skrótem ch Co znaczy High Level amin Resistance czyli One stały się oporne nie tylko już na niskie stężenia to była odorność naturalna bo one po prostu nie penetrować gdy się że tak powiem ścian biosyntezę tego peptydoglikanu hamowało i tutaj już jest problem bo tego leczenia skojarzonego już nie można przy takich szczepach stosować No oczywiście Wtedy stosuje się już sam antybiotyk betalt ale bardzo często te szczepy też są oporne i zostaje nam wtedy na przykład sam glikopeptyd do niszczenia tych enterokoków co jest no problemem Bo wtedy znowu nadużywamy glikopeptyd A jak stosujemy dużo samych glikopeptyd też bakterie nabywają na nie oporności i właśnie pojawiają się te szczepy te szczepy de facto pojawiły się w wyniku stosowania tej terapii skojarzonej kiedy ona zawiodła pojawiły się szczepy hlar zaczęto leczyć zapalenie w sierdzia i bakteriami enterokok nową glikopeptyd a jak zaczęto stosować glikopeptydy to w odpowiedzi na to enterokoki a guzik to my się uodpornic dalej na tetracykliny więc tetracykliny znowu eflux To jest najczęstszy mechanizm prezentowany zarówno przez gram ujemne gram dodatnie bakterie i różne i właśnie to jest wypompowywanie leku oprócz tego dosyć ciekawy mechanizm oporności opisano także u bakterii gram ujemnych gram in Nie bo tutaj mamy głównie enterokoki czy inac gram dodatnie ziarniaki kdia a mianowicie produkcja białek chroniących rybosom tetracykliny to to antybiotyki które hamują biosyntezę białek prawda i one się przyczepiają do rybosomu i bakterie zaczęły tworzyć specjalne białka które chronią to miejsce gdzie ten antybiotyk miał się wiązać tam się przyczepia to białko i konformacyjne to wygląda tak że ten antybiotyk nie może się tam wcisnąć żeby przyłączyć się do tego rybosomu i hamować biosyntezę białka czyli bardzo różne takie wymyślne sposoby jak tu się uchronić przed działaniem antybiotyku Niemniej jednak jeżeli będziecie państwo pamiętać tylko i wyłącznie o tym EF fluxie też będzie bardzo dobrze dalej mamy oporność na makrolidy makrolidy też hamują biosyntezę białka należą do antybiotyków statycznych i takim najważniejszym mechanizmem to jest modyfikacja miejsca wiązania Czyli znowu jest to typ oporności receptorowy i niestety pojawiły się szczepy bakterii które zaczęły modyfikować miejsca wiążące na rybosomie pamiętacie państwo że tam się wiązały z tą jednostką 50s bardzo dużo różnych antybiotyków i tam jest takie miejsce gdzie przyłącza się makrolid ale niestety do tego samego miejsca przyłącza się także przyłączają się także linkozamidy i streptograminy więc jak bakteria pod wpływem mutacji zmieniła to miejsce wiązania okazało się że nie tylko makrolidy nie mogą się ale też linkozamidy i streptograminy czyli tu mamy taką krzyżową oporność zmiana jednego miejsca receptorowego spowodowała oporność na trzy różne grupy antybiotyków dlatego że wszystkie mają to samo miejsce wiązania i ten typ oporności nazwano mlsb od makrolidy czyli nadają oporność na makrolidy linkozamidy i ten typ oporności przedstawiają stafylokoki genes i streptokokus pneumoni co więcej okazało się że jedne bakterie na przykład wytwarzają te czyli ten zmiana miejsca wiążącego jest konstytutywna czyli na stałym poziomie prawda Czyli ciągle jest to miejsce Zmienione i w związku z tym kiedy nastawiamy krążki nie ma strefy zahamowania wzrostu ani wokół krążka z erytromycynę z klindamycynę szczep oporny a szczepy kiedy się nastawi te krążki z erytromycynę Ale co to wokół krążka z klamcy jest piękna strefa zahamowania wzrostu tylko jakaś taka ciach nię spłaszczona okazuje się że to jest tak zwany indukcyjny indukcyjna odporność na makrolidy bo na makrolidy całkiem oporne i kiedy ten makrolid działa na tą bakterię to po prostu na początku jak one wyrastają jeszcze klind tam jakoś wiąże z tym receptorem ale niestety ta erytromycyna to jak gdyby miej oporność tego receptora rozprzestrzenia się prawda i następuje to zahamowanie tutaj czy takie spłaszczenie strefy zahamowania wzrostu tak czy siak w żadnym z tych przypadków ani tu ani tu czy to indukcyjna czy konstytutywna nie można stosować Żadnej z tych grup i ten mechanizm oporności tak jak mówiłam głównie ziarniaki gram dodatnie oprócz tego coraz częściej też opisuje się szczepy bakterii wśród bakterii gram dodatnich i gram ujemnych które mogą także wyrzucać antybiotyki makrolidowe w tym przypadku już tylko i wyłącznie makrolidowe nie dotyczy to linkozamidy one mogą pozostawać wrażliwe na klindamycynę na strep właśnie poprzez ten EF fluks dalej mamy oporność na fluorochinolony i tutaj najczęstszym mechanizmem oporności jest mutacja czyli mutacja miejsca receptorowego gdzie się przyłącza antybiotyk czyli to będzie albo miejsce wiążące na topoizomerazy albo na grazie na grazie głównie bakterie gram ujemne a na topoizomerazy gram dodatnie i ta mutacja powoduje że antybiotyk się nie przyczepia innym mechanizmem oporności jest eflux który wykazują No tutaj przede wszystkim jak zwykle nie fermentujące one zamykają te kanały porynowe czyli to jest oporność na fluorochinolony i jeszcze mamy oporność na sulfonamidy Czyli to co mówiłam mamy paba przerabiany jest na kwas foliowy i dalej na puryny pirymidyny DNA i teraz mamy blokowanie enzymów i działanie tutaj czy to sulfonamid czy trimetoprim i teraz mogą w ten sposób że tutaj mamy różne sulfonamidy że na przykład dojdzie do mutacji genów albo nabędą bakterie nowe geny Gdzie jest omijanie czyli właśnie na przykład jeżeli sulfonamid działa na tą synt to bakteria zaczyna produkować dwa razy więcej czyli do zablokowania antybiotyku i starczy do produkcji kwasu dihydro foliowego i teraz tutaj różni producenci czyli i bakterie gr ujemne i gram dodatnie inne znowu nie przepuszczalność błon i e Flux tutaj głównie oczywiście pałeczki nie fermentujące albo w ogóle gram do gram ujemne które mają błonę zewnętrzną to może być ta nadprodukcja ale też naturalna oporność mutacje chromosomalne że nie przyłącza się do tego enzymu jeszcze mamy oporność na linezolid jak państwo oksazolidynony państwo pamiętacie jest linezolid i ten linezolid jest bardzo aktywny wobec opornych szczepów i to i gronkowców Czym leczyć msa linezolid Czym leczyć enterokoki oporne na glikopeptydy linezolid świetny bardzo aktywny no ale PŻ znowu zaczęliśmy używać dużo zolid żeby leczyć te zakażenia opornymi bakteriami wtedy pojawiły się oporności i mamy W tej chwili enterokoki oporne na linezolid one są też właśnie najczęściej oporne na glikopeptydy i już się robi problem bo enterokoki na niewiele ogólnie antybiotyków są oporne i pojawiły się też oporne nazol gronkow gł chodzi o te MS bo te leczono no i teraz tak jak mówiłam tam wcześniej że te szczepy które wytwarzają karbapenemazy a więc pałeczki gramu jemne i produkują oprócz tego liczne inne enzymy degradujące antybiotyki betalt a oprócz tego są oporne na fluorochinolony na przykład w wyniku mutacji genów gzy czy na przykład przepuszczalności błony zewnętrznej czy na aminoglikozydy poprzez znowu nieprzepuszczalności błony zewnętrznej albo produkcję enzymów modyfikujących aminoglikozydy że wobec tych bakterii aktywne są jeszcze polimyksyny No i to jest ta ostatnia deska ratunku w tej chwili i zaczynamy je też coraz częściej stosować do leczenia zakażeń właśnie wywołanych przez takie szczepy kre czyli te produkujące karbapenemazy i teraz tak oprócz tego trzeba pamiętać że naturalną oporność na polimyksyny wykazuje burkholderia cepac z nie fermentujących pałeczek Proteus prowidencja serac i hafnia i jakie to są oporności to jest mutacja czyli modyfikacja LPS przypomnę że one wypycha te LPS z zewnętrznej warstwy błony zewnętrznej u bakterii a jeżeli teraz bo się tam gdzieś wbijały na zasadzie detergentów tą błonę ale modyfikacja LPS a konkretnie lipidu a który jest zanurzony w tej Błonie zewnętrznej spowodowała że już polimyksyna nie może tego LPS usunąć prawda i tworzy się taka że tak powiem bariera przepuszczalności czyli nie zadziała ten antybiotyk i ZN niestety co jest jeszcze gorsze bo chyba najbardziej się zawsze Wszyscy naukowcy mikrobiolodzy boją tych ruchomych elementów genetycznych czyli tego horyzontalnego transferu genów dlatego że takie geny oporności roznoszą się bardzo szybko może się tak zdarzyć że te przekazywanie genów zachodzi nie tylko w środowisku zewnętrznym na przykład w ściekach Gdzie w ściekach znajdziemy wszystkie antybiotyki na przykład ściekach ze szpitala i wszystkie prawie bakterie chorobotwórcze i one tam po prostu łatwo te geny przekazują innym bakteriom środowiskowym które do nas za chwilę wrócą w postaci zakażeń to właśnie to szybkie rozprzestrzenianie się jeszcze zachodzi także nawet w naszych jelitach czyli może być tak że ktoś na przykład gdzieś pójdzie do szpitala w odwiedziny klamki później ust i zakazi się szczepem który produkuje na przykład enzymy sbl one się dostaną do jego jelita albo na przykład dotknie weźmie jakąś kanapkę coś zje miał zanieczyszczone ręce tymi bakteriami one dostaną się do naszych jelit i tam w jelitach one spotkają nasze bakterie jelitowe nasze grzeczne Na przykład pałeczki ekol które są nie chorobotwórcze grzeczniutkim i one im na drodze koniugacji przekażą geny kodujące oporność na przykład na betalt albo na polimyksyny i teraz co będzie dalej te pałeczki się namnożyć skałę do środowiska zewnętrznego albo też rozprzestrzeniać w jakimś tam swoim środowisku także ten horyzontalny transfer genów może powodować bardzo poważne konsekwencje czyli to tak w skrócie tutaj jeszcze na podsumowanie te takie główne cele antybiotyków jeżeli ściana komórkowa to mechanizm oporności będzie na przykład eflux nie przepuszczalność albo enzymy prawda synteza która synteza raczej DNA RNA znowu nie przepuszczalność albo modyfikacje miejsca wiązania czy jak gdyby zebrane te takie najważniejsze któ na które antybiotyki bakterie wykazują przede wszystkim eflux więc na fluorochinolony na aminoglikozydy tetracykliny najczęściej ale też mogą na makrolidy i na betalt to już rzadziej nieprzepuszczalności na przykład te modyfikacja te enzymy te czyli takie podsumowanie czyli tak w skrócie jeżeli chodzi o te główne mechanizmy oporności u bakterii gram dodatnich gram ujemnych na ćwiczeniu na razie państwo przerobie te mechanizmy które dotyczą głównie bakterii gram dodatnich A więc to będzie ta oporność na linezolid to będzie oporność na fluorochinolony u gronkowców i pneumokoków to będzie oporność na makrolidy na tetracykliny oporność enterokoków na aminoglikozydy oporność gronkowców i enterokoków na aminoglikozydy na glikopeptydy i na betak chodził i prp czyli to będzie na tym a na następnych ćwiczeniach gram ujemne tak żeby się państwu zdążyły że tak powiem te wszystkie wiadomości uleżeć żeby to miało jakieś jakiś sens prawda Także prawda Tylko bo i tak jest bardzo tutaj dużo do nauki bo są te wszystkie skróty oporności w i tak dalej także tak to będzie wyglądało No trzeba się usiąść trzeba pouczyć Jak czegoś państwo nie rozumiecie w dalszym ciągu jak zaczniecie się uczyć i dojdziecie do wniosku że tego nie łapiecie wtedy trzeba nauczycieli pytać na ćwiczeniach Proszę pamiętać po to są ćwiczenia Macie kontakt nauczycielem pytajcie po to są godziny konsultacyjne przychodźcie na te godziny pytajcie bo później znowu jakieś no nieszczęście bo się nie zdało kolokwium bo się nie zdało egzaminu tak na spokojnie przejrzeć zapoznać się ale jak się czegoś tylko nie rozumie nie jest się pewnym pytać pytać pytać bo na tym polega nauka i jakieś pytania odnośnie samego wykładu Państwo macie hop hop Myślę że chyba nie ma pytań zasyp zasypani jesteście szczegółami detalami i przerażeni ilością do nauki czy tak nie wiem zresztą No nie ma pytań to w takim razie ja ze swojej strony Ślicznie dziękuję i za tydzień się spotykamy na kolejnym wykładzie no i życzę powodzenia no bo to w tym tygodniu w tym tygodniu test Nie pierwszy w piątek także życzę powodzenia pytań będzie trochę otwartych Proszę pamiętać nie pisać dużo bo tu nie chodzi o pytan o pisanie esejów i powieści miejsca jest mało macie państwo pisać dwa trzy słowa dosłownie pokazać że się wie Czyli po prostu bardzo krótko albo pojedyncze słowa a nie rozpisywać się bo raz to ciężko się czyta i często studenci tak piszą że w końcu nie wiadomo czy ten student wie czy nie wie bo pytania są tak sformułowane że udziela krótkich odpowiedzi jedno dwa maksymalnie trzy słowa i wszystko wiadomo czy państwo umiecie czy nie parę pytań testowych ale dużo otwartych tak Czyli wpisujecie odpowiedź No dobrze to powodzenia w piątek i w takim razie dziękuję za uwagę i do następnego wykładu Dziękuję ślicznie PR No C