Nel 264 a.C., dopo aver conquistato l'Italia centro-meridionale, i Romani sbarcarono in Sicilia per soccorrere la città di Messina. L'espansionismo romano finì così per scontrarsi inevitabilmente con quello dell'altra grande potenza del Mediterraneo, Cartagine, la città di origine fenicia che da tempo aveva avviato la conquista della Sicilia e della Sardegna. La Prima Guerra Punica fu combattuta soprattutto per mare, dal 264 al 241, e vide la vittoria di Roma grazie soprattutto all'adozione dei corvi, dei ponti mobili che facilitavano l'abordaggio delle navi nemiche. In seguito alla vittoria nella Prima Guerra Punica, Roma poté estendere il proprio dominio sulla Sicilia, la Sardegna e la Corsica.
Ma negli anni successivi al conflitto anche Cartagine si rafforzò. conquistando la penisola iberica fino al fiume Ebro e preparandosi a un nuovo conflitto con Roma. Il desiderio di rivincita cartaginese si incarnò in Annibale, uno dei più grandi strateghi della storia.
Annibale coltivò un piano ambizioso, portare la guerra in Italia. Annibale contava sul fatto che una volta giunto nella penisola, gli italici si sarebbero ribellati a Roma e si sarebbero uniti a lui. Nel 218 Annibale partì dalla Spagna e con un esercito di 60.000 uomini e rafforzato dalla presenza di una quarantina di elefanti da guerra, si diresse verso l'Italia.
Varcate le Alpi, Annibale giunse nella pianura padana. Qui molti elefanti morirono a causa del clima umido a cui non erano abituati. Pur privato della maggior parte degli elefanti da guerra, Annibale sconfisse ripetutamente le legioni romane. Di fronte all'emergenza, I romani nominarono dittatore Quinto Fabio Massimo, il quale, conscio della superiorità tattica di Annibale, evitò di impegnare il generale cartaginese in battaglia e adottò una tattica attendista.
Il suo obiettivo era allugorare lentamente il nemico con piccole scaramucce, impedendogli di ricevere rifornimenti da Cartagine. Per questo motivo Quinto Fabio Massimo fu soprannominato il Temporeggiatore. Ma questa tattica lasciava Annibale libero di imperversare nelle campagne italiane.
Per questa ragione i nuovi consoli Lucio Emilio Paolo e Gaio Terenzio Varrone decisero di affrontare Annibale in battaglia. Il 2 agosto del 216 i due eserciti si fronteggiarono a Canne e l'esercito romano fu letteralmente decimato. Quasi 50.000 furono emorti tra i romani a fronte di appena 5.000 cartaginesi.
fu una delle peggiori sconfitte mai patite dai romani. Annibale però non colse l'occasione e non attaccò direttamente la città di Roma. Forse Annibale prese questa decisione perché riteneva di non avere abbastanza soldati per l'impresa, ma probabilmente si era reso conto che il suo piano di provocare un'insurrezione degli italici era fallito.
La quasi totalità delle città era infatti rimasta fedele a Roma. I romani poterono così raccogliere nuove forze, e passare alla controffensiva. Un esercito bloccò sul fiume Metauro le truppe provenienti dalla Spagna e che, guidate da Asdrubale, il fratello minore di Annibale, tentavano di raggiungere Annibale in Italia per portargli rinforzi. Asdrubale fu ucciso e la sua testa recapitata ad Annibale. Intanto il nuovo console Scipione, poi detto Scipione l'Africano, adottò la stessa strategia di Annibale e sbarcò con un esercito in Africa minacciando direttamente Cartagine.
Annibale fu costretto ad abbandonare l'Italia e a rientrare in Africa, ma il 18 ottobre del 202 fu sconfitto a Zama dalle truppe di Scipione. Sconfitto, Annibale si recò in esilio in Oriente. Roma obbligò Cartagine ad accettare una pace durissima.
Oltre a perdere tutti i suoi possedimenti fuori dall'Africa, Cartagine dovette consegnare la propria flotta e la propria città. e impegnarsi a non intraprendere guerre senza il consenso del senato romano. Ma lo scontro con Cartagine era stato talmente aspro che Roma non poteva accettare che la rivale, pur sconfitta e umiliata, restasse ancora in vita. Nel 149 i romani accusarono Cartagine di aver infranto gli accordi di pace e l'assediarono.
I cartaginesi si arresero dopo mesi di strenua resistenza. La città fu distrutta e i suoi abitanti... gettati in schiavitù e deportati. Roma era ora la nuova regina del Mediterraneo.