Desarrollo y generación de linfocitos B

Contexto

• Los linfocitos B generan una diversidad de anticuerpos muy amplia.
• El genoma humano tiene entre 20 y 25 mil genes funcionales pero puede producir más de 10^7 anticuerpos diferentes.
• Los anticuerpos tienen dos cadenas pesadas (cromosoma 14) y dos cadenas livianas (cromosomas 2 y 22).

Organización de genes de inmunoglobulina

• Cadenas pesadas: Segmentos V, D y J.
• Cadenas livianas (kappa y lambda): Segmentos V y J.
• Localización en cromosomas:
  • Cadena pesada: cromosoma 14.
  • Cadena liviana lambda: cromosoma 22.
  • Cadena liviana kappa: cromosoma 2.

Recombinación Somática

• Proceso único en linfocitos B y T.
• Modifica el genoma del linfocito mediante eliminación y combinación de segmentos génicos.
• Exón variable: Combinación de segmentos V, D y J (cadena pesada) o V y J (cadenas livianas).
• Este proceso es aleatorio y irreversible.

Variabilidad y Diversidad

• Determinantes de Complementariedad (CDR):
  • CDR1 y CDR2: Segmentos V.
  • CDR3: Segmentos D y J (cadena pesada) y segmentos J (cadena liviana).

• Diversidad combinatoria:

  • Cadena liviana lambda: 120 combinaciones posibles.
  • Cadena liviana kappa: 200 combinaciones posibles.
  • Cadena pesada: 10,530 combinaciones posibles.
  • Combinación total: 0 posibles paratopes.

Secuencias señalizadoras de recombinación (RSS)

• Importancia: Aseguran la recombinación de regiones variables, no de las constantes.
• Rack 1 y Rack 2 reconocen estas secuencias y aproximan los segmentos a combinar.

Desarrollo de linfocitos B en médula ósea

• Etapas del desarrollo:
  • Pro-B temprano: Reordenamiento D-J de cadena pesada.
  • Pro-B tardío: Reordenamiento V-DJ de cadena pesada.
  • Pre-B grande: Expresión de cadena pesada arreglada.
  • Pre-B pequeño: Reordenamiento de cadena liviana.
  • B inmaduro: Expresión de BCR con cadena pesada y liviana.
• Selección positiva y negativa:
  • Positiva: Verifica funcionalidad del BCR.
  • Negativa: Elimina linfocitos autoreactivos.

Migración y maduración

• Linfocitos B inmaduros: Migran al bazo, diferenciándose en:
• Linfocitos B de zona marginal.
• Linfocitos B foliculares.

Centros germinales

• Se forman durante activación de linfocitos B.
• Procesos que ocurren en centros germinales:
  • Maduración de afinidad: A través de hipermutación somática.
  • Cambio de clase: Influenciado por citoquinas presentes.

Respuesta inmune y anticuerpos

• Primera infección:
  • Activación de linfocitos B virgenes.
  • Producción inicial de IgM.
  • Formación de centros germinales: aumentan afinidad y cambio de clase.
• Segunda infección:
  • Activación rápida de linfocitos B de memoria.
  • Producción de anticuerpos de alta afinidad y cambio de clase ya establecido.

Enzimas importantes

• Rack 1 y Rack 2: Recombinación de ADN.
• TdT: Añade nucleótidos N aleatorios durante recombinación somática.
• AID: Implica en hipermutación somática y cambio de clase.

Conclusión

• La diversidad de anticuerpos es alcanzada a través de múltiples mecanismos: recombinación somática, mutación somática y cambio de clase.
• El desarrollo de linfocitos B está estrictamente regulado para asegurar funcionalidad y evitar autoreactividad.