Hola En este vídeo hablaremos del infocosis B Es decir cómo se desarrollan y generan linfocitos b y haremos énfasis en Cuáles son los mecanismos utilizados para generar la gran diversidad de anticuerpos que tenemos a disposición en el vídeo anterior dejamos planteada la pregunta de cómo puede el genoma almacenar la información suficiente para tener un repertorio de más de 10 a las 7 anticuerpos diferentes Si presenta entre 20 y 25.000 genes funcionales es decir se logra mantener almacenar una información que permite al sistema inmunitativo sea capaz de generar una colección de aparatos diferentes tan grande que prácticamente cualquier estructura química puede encajar en Alguna algún para tope de estos millones de anticuerpos para intentar responder la pregunta planteamos lo primero que tenemos que analizar es Cómo se organizan los genes de inmunoglobulina en el genoma a modo de recuerdo con anticuerpo está conformado por dos cadenas pesadas iguales y dos cadenas también iguales en azul en este dibujo se muestra las cadenas pesadas y en Amarillo las cadenas livianas a su vez el sitio de Unión del antígeno para tope se forma por la combinación de los dominios variables de una cadena pesada con una cadena de la localización en el cromosoma de los dosis de humanas están en diferentes cromosomas por un lado tenemos el loco de la cadena pesada se ubican el cromosoma 14 en esta región que se indica además las cadenas livianas Existen dos cromosomas que codifican uno que codifican la cadena liviana lambda en el que está presente en el cromosoma 22 en esta región y por otro lado tenemos los que codifican la cadena liviana capa que está en el cromosomas vale aclarar que un anticuerpo tiene o cadena lambda o cadena pesada nunca tienen las dos cadenas en la misma estructura como si no está la figura los dominios de minoglobulina variables tanto en la cadena pesada como la liga las lámparas capas están organizados en el genoma como una serie de muchos elementos génicos yuxtapuestos donde El dominio variable de la cadena pesada Está compuesto por segmentos b d y j y los de la cadena liviana capa y lambda por segmentos b y J durante el desarrollo de linfocitos B en la médula ósea también Ocurre algo similar con los linfocitos t en el timo estos cementogénicos se someten a un proceso de recomposición génica denominado recombinación somática es decir se modifica el genoma Linfocito donde se eliminan regiones del genoma germinal combinándose segmentos génicos para formar nuevos exones para cada uno de los dominios variables que no existían previamente la línea germinal y que son distintos para cada linfocismo el exón que se genera que codifica para un dominio variable de la cadena pesada va a estar compuesto por un segmento génico B Dj la cadena pesada y bj en las cadenas lineales la recomendación somática es un proceso característico de linfocitos b y t no se conocen otros ejemplos de este tipo en células eucariotas como dijimos mediante este proceso se eliminan regiones de genomas germinal combinándose segmentogénicos para formar exones que no existen en la línea germinal y que son únicos para cada Linfocito como recordarán el para tope de un anticuerpo está formado por un dominio variable de la cadena pesada y un dominio variable de la cadena lineal donde cada uno de estos dominios presenta la recta regiones denominadas determinantes de complementariedad se derru1 sed de r2 y cdr3 que tienen alta variabilidad en lo diferentes anticuerpos y que se corresponden o que dan lugar a las diferentes especificidades de los anticuerpos por sus antígenos Cómo se correlaciona estas regiones por los diferentes segmentos que conforman al elevado que van a conformar o pueden conformar la acción del dominio variable bueno los segmentos B codifican para los aminoácidos que se corresponden o que dan lugar a cdr1 cdr2 y parte se r3 tanto en la cadena tibiana como en la cadena pesada y los aminoácidos restantes de cdr3 lo dan al lugar en la cadena liviana o segmentos j y en la cadena pesada los segmentos de yj vale aclarar que este proceso de combinación o de recopilación somática es un proceso que es aleatorio y una vez que ocurre es Irreversible y ocurre a nivel del ADN es decir una vez que ocurre la recomendación somática se forma un exón que se va a corresponder al dominio variable ya sea la pesada o la liviana que va a dar lugar cuando se transcribe a una n que mediante splicing se va a combinar El dominio variable con El dominio con los dominios constantes como estuvimos hablando por tanto para generarse para a tope se requiere un dominio variable de la cadena pesada media variable la cadena liviana donde cada dominio variable o región variable proviene de la combinación aleatoria de múltiples segmentos provenientes de múltiples elementos génicos funcionales para El dominio variable de la cadena pesada tenemos 65 segmentos para segmento variable 27 para el segmento de diversidad y 6 para el segmento de Unión en cambio para los las cadenas livianas capa y lambda tenemos 40 para la variable para capa 30 para lambda y los de Unión 5 para capa y cuatro para el anda y no predije estas cadenas livianas no tienen el cemento de diversidad bien Por tanto entre la recomendación somática podemos tener una diversidad por combinatoria de los diferentes segmentos génicos que codifican para cadenas para los dominios variables en las pisadas y las cadenas si sabemos el número de estos segmentos disponibles a combinar podemos calcular la diversidad combinatoria esperable que se obtiene de la combinación de todos estos segmentos Entonces por un lado sabemos que la cadena alinea lambda tiene tres variables segmentos variables y cuatro segmentos de Unión es decir 120 opciones de dominio variables esperables para capa 440 variables por 5 de Unión tenemos 200 a su vez para la cadena pesada tenemos 65 variables por 27 del segmento de diversidad por 6 de la unión obtenemos 10.530 posibles dominios variables para la para la cadena pesada además como recordarán el para tope está conformado por una cadena liviana y una cadena pesada las posibles cadenas livianas disponibles son 120 de lambda más 200 de capa esto se suman dando 320 que si lo multiplicamos por las posibles cadenas pesadas nos va a dar que tenemos tres millones o de opciones de para topes posibles para generar solamente mediante la combinación es decir con menos de 200 se puede obtener aproximadamente 3 millones para topes gracias a la combinatoria dada por los elementos génicos de la mediante la recombinación somática y por la asociación entre la cadena pesadas y livianas para que se dé lugar la recomendación somática se requiere que las recomendadas 1 y rack 2 que son específicas del Linfocito reconozcan ciertas secuencias de ADN llamada secuencias señalizadoras de recomendación ssr localizadas en el sentido tres primas de segmentos b y que se ven en el sentido 5 prima el segmento J aquí aquí y aquí y flanqueado por ambos lados y la cadena del segmento de la cadena pesada estas secuencias señalizadoras consiste en secuencias muy conservadas te sientes nucleótidos llamados estos que están dibujados en amarillo en el dibujo localizados en la secuencia codificadora seguidos de un espaciador de exactamente 12 o 23 nucleótidos no conservados al que decide una secuencia rica en ate conservada de nueve nucleótidos llamados heptáculos el espaciador de 12 y 23 nucleótidos corresponde Aproximadamente a 1 o 2 giros de la hélice de ADN respectivamente y probablemente llevan dos hectámenes distintos a posiciones que son simultáneamente accesibles a rac1 y rack 2 presencia de secuencias señalizadoras de recomendación aseguran que la recomendación somática se dé únicamente las regiones variables y no en la constante en el proceso de recopilación somática rack 1 y rack 2 que reconocen la secuencia señalizadoras señalizadoras aproximan en el espacio a los segmentos a combinar y se generan roturas de la doble cadena entre el heptámero de la secuencia señalizadora y la secuencia codify codificadora adyacente ya sea B de oj por ejemplo en la recomendación en la recomendación B aj de la cadena ligera de la inmunoglobulina las roturas se producirán en la posición 3 prima del segmento b y 5 prima del segmento j el ADN intermedio de doble cadena que contiene extremos señal los extremos señalizadores el espectáculo y todo el resto de las secuencias señalizadoras se eliminan de forma de círculo y esto se acompaña de la Unión de los extremos que codifican b y J este reordenamientoglobulinas que también ocurren los ccr de los linfocitos t es una reconexión no homóloga mediada que medida por las actividades coordinadoras de varias enzimas algunas de las cuales como rack 1 y tdt que veremos más adelante son exclusivas de los linfocitos Mientras que otras enzimas involucradas como las enzimas de reparación son comunes a otras células la ruptura de ambas libras de ADN por rack ocasiona dos extremos en forma de horquilla que están en proximidad pero carecen de continuidad en su secuencia rac1 y rack 2 los mantienen Unidos desde los extremos de la horquilla hasta que se produzcan las modificaciones necesarias para que se complete el proceso de ligadura de las hebras de ADN la apertura de estas horquillas está dada por artemisia que corta de manera aleatoria la doble hebra de ADN dando lugar a extremos tres primas cohesivos luego la enzima tdt va a agregar nucleótidos y quitar generando de forma también aleatoria generando una diversidad de opciones en esta región luego mediante la reparaciones clásicas de ADN se van a completar los faltantes de manera que vamos a tener nuevos combinaciones nucleóticos o nuevos opciones delictivos dados por la apertura de arte del corte del bucle de la hebra y artemisia que va a generar una nueva mono cadena digamos que se va a completar generando lo que se llaman los nucleótidos p de palindrómicos dado que se van se pueden leer igual desde los dos lados por ejemplo en estos son tc ga dsga y los n están dados por tdt que son nucleótidos agregados de manera aleatoria en suma la variabilidad la secuencia aminosídica encontrada en las regiones variables de la cadena pesada y de la liviana de los anticuerpos se debe por un lado a múltiples segmentogénicos funcionales B Dj d solo empezada con diferencias de secuencia que recomiendan de forma aleatoria e Irreversible los cdr1 y cr2 presentan una hiper variabilidad codificada a nivel germinal y están presentes en los segmentos B por otro lado los r3 recordaremos que son los segmentos que tienen mayor contacto del paraptope con los epítopes se agrega y se agrega a la hiper variabilidad germinal la diversidad generada en la unión de los segmentos b d y J finalmente el paratópe de los anticuerpos se forma por la asociación de las nuevas religiones variables codificadas por la cadena pesada y la liviana el proceso de recombinación somática sigue un orden preciso Comenzando por uno de los alelos de la cadena pesada como los mecanismos que dan lugar a la diversidad de ligación conducen muchas veces a cambios en el marco de lectura lo que puede generar codones de terminación que pueden Conducir a un arreglo y la cadena pesada que no sea productivo en esos casos se produce un arreglo del segundo alelo y si este también falla la célula entra en un proceso de apoptosis y muere cuando se ha producido para la cadena pesada los complejos pbcr proporcionan señales para la supervivencia proliferación y el fenómeno de exclusión alérgica y luego comienza el arreglo de la cadena capa donde operan mecanismos similares de regulación el arreglo productivo bloquea el arreglo posterior para las cadenas capa y la por el contrario la falta de arreglo productivo en la cadena capa promueve el arreglo del locus de la cadena lambda primero un alelo y luego el otro de no producirse ningún arreglo productivo de cadena liviana se produce la muerte celular por tanto mediante la exclusión alélica solo uno de los alelos de la cadena pesada y la liviana se expresa esto ocurre mediante la señalización y el producto proteico funcional prevsr para la pesada y el bcr para la pesada y liviana estas señales son usadas para terminar el proceso de arreglo de los genes una globulina dándose lugar la exclusión molecular el proceso de exclusión molecular asegura que cada célula exprese receptores B productos de un único arreglo para cada cadena el proceso por tanto en la médula ósea así como ocurre en el hígado fetal las células troncales pluripotentes que dan lugar a todas las líneas de células sanguíneas incluido el linfocitos requieren comprometerse en la línea de celular esto depende de la interacción de las células precursoras con las células estromales donde la activación de varios receptores de la superficie celular tanto por contacto células células como por factores de crecimiento y de proliferación envían señales que endulzan reguladores específicos de la transcripción que a su vez dirigen a un progenitor linfoide común para que asuma específicamente el destino del Linfocito B esto ocurre hasta que se complete el desarrollo del dispositivo de Maduro que migra de la médula ósea una vez que las células pluripotentes en la médula ósea Se comprometen al linaje B pasamos al desarrollo de las células en un proceso que es muy regulado controlado y donde vamos a observar observar diferentes estadios celulares en primer lugar vamos a observar al estadio provee temprano donde ocurre el arreglo de yj de la cadena una vez finalizado pasamos al siguiente estadio que es el probe tardío donde ocurre el arreglo de la cadena del segmento B con elementos de Hot luego se pasa al estadio brevetar grande donde se expresa la cadena pesada siempre arreglado junto con una cadena ligera sustituta que van a dar lugar a un pre receptor B este en este este primer receptor nos permite censar si esa cadena pesada recién rearrilada es funcional si no es funcional como dijimos se va a probar con el otro alelo pero si es funcional va a dar señales de sobrevida proliferación así como de exclusionales y ahí se pasa a un siguiente estadio celular que es el breve pequeño donde va a ocurrir el arreglo de la cadena del segmento J con el segmento variable B y una vez re arreglado se pasa un estadio y se la ve inmadura donde se expresa la superficie de la célula el receptor bcr con la cadena pesada liviana recién reaccionada Y en este en esta situación se censa si es funcional o no Si no es funcional se vuelve a re- arreglar otro alelos de la cadena liviana o o del de allá hacia adelante o de capa y si es funcional va a dar señales de sobrevida de proliferación y de exclusión alérgica como venimos hablando el desarrollo de la selva B la médula ósea es un proceso muy controlado regulado que involucra en diferentes estadios celulares que están directamente relacionados con la recomendación de los diferentes segmentos de la cadena pesada y de la cadena liviana así como los diferentes etapas de censado de control de funcionalidad de cada una de estas nuevas cadenas desarrolladas además las expresión de las proteínas involucradas en estos arreglos así como la expresión de los genes inmunoglobulina cambian durante desarrollo de la célula por ejemplo rack 1 y rack 2 directamente involucrados en la recopilación somática se expresan en dos etapas del desarrollo cuando se arregla la cadena pesada y cuando se reabrirla la cadena liviana y no cuando ya no se requiere estos arreglos de manera de asegurarse de que no hayan arreglos no deseados por otro lado encima T que como recordarán está involucrada en el agregado de los nucleótidos n cuando se unen los diferentes segmentos génicos se expresa principalmente las primeras etapas del desarrollo y no después lo que se de aquí se infiere que el agregado de los nutritivos n están principalmente ubicados en las cadenas pesadas y no tan representados en las cadenas livianas además proteínas Como por ejemplo las subunidades de la que conforman la cadena aliviana sustituta se expresa en las primeras etapas del desarrollo Linfocito B y no luego cuando ya no son más necesarios y además los las proteínas involucradas en la señalización como las igg Beta Alfa cd45 de ribtk se expresan en las etapas mediadas hacia el final de desarrollo Linfocito B que ya que son importantes para censar que estos prece ptores y receptor bcr estén sean funcionales dando colaborando las señales de proliferación y de diferenciación de los linfocitos B hasta el momento hablamos Que durante el desarrollo de los linfocitos B de los puntos de control que aseguran funcionalidad tanto de la cadena pesada recién formada como de las cadenas livianas que en el caso de las cadenas livianas ya están asociadas a las cadenas pesadas y es un proceso de selección positiva que aseguran de tener un receptor que es funcional por otro lado esto no nos asegura de que estos receptores bcr funcionales no reconozcan antígenos propios lo cual sería un problema Bueno podría dar problemas de autoinmunidad para evitarnos este conflicto existe lo que se llama selección negativa donde aquellos receptores bcr que reconozcan antígenos propios sufren procesos de edición de receptor que involucra ir hacia atrás y reordenar las cadenas livianas y el otro alelo en el caso de capa o de los de lambda de de ocurrir de que estos guerreros no sean funcionales se puede pasar a la eliminación clonar muerte por apoptosis o a un proceso de dominado alergia donde se obtiene el linfocitos B que puede reconocer el antígeno pero no se activan es decir no son funcionales una vez que culmina el desarrollo linfocitos B en la médula ósea estos migran hacia el vaso como linfocitos B inmaduros estos linfocitos B conocidos Como linfocitos b2 maduran en el vaso hacia dos posibles subpoblaciones por un lado la su población de linfocitos b2 de la zona marginal que se localizan sobre todo en la obesidad del seno marginal en el vaso y son similares a los linfocitos B1 provenientes del hígado fetal en cuanto a que se ubican en las regiones del tejido linfoide estratégicas del cuerpo donde es más probable que ocurra la exposición a microorganismos Invasores dándose el lugar una respuesta rápida También tienen en común los linfocitos de uno con los linfocitos b2 marginales a que tienen una diversidad limitada y ya que tienen una capacidad para responder antígeno polisacáridos y generar anticuerpos naturales ambos se los considera que están entre medio entre la respuesta inmundinata y adaptativa en el vaso también se puede pueden madurar los trocitos b2 hacia la linfocitos b2 foliculares que vamos a continuar tratando a continuación de este video y que están que son propiamente están propiamente relacionados con la respuesta inmune adaptativa la mayoría de los linfocitos de inmaduros que miran hacia el vaso mueren a no recibir las señales de maduración y supervivencia el vaso que estaba muy organizado tiene una zona rica en linfocitos t y una zona Rica el Linfocito la zona rica de linfocitos B reside en células dielíticas foliculares están especializadas en capturar antígeno los linfocitos B que logran Ingresar a esta zona y que interaccionan con estas células de críticas foliculares reciben una baja señal constitutiva a través de su bcr que junto con buf que es un es un factor de membrana de la familia pnf le dan señales de sobrevida y de maduración de esta manera aquellas células que reciben estas señales pueden pasar de la semadura de estado t1 al Estado T2 En este estado este 2 se expresa se de 21 que sirve como marcador para identificar células además Dentro de este proceso estas células B pueden madurar hacia la su población de foliculares o madurar hacia la subpoblación de células B de la zona marginal se cree que la intensidad de la señal dada a través del bcr es la que Define a cuál de estas subpoblaciones se va a dar lugar por otro lado si esta célula B no logran ingresar en interaccionan con las células dendríticas foliculares estas células no van a madurar y van a morir a los pocos días por apoptosis una vez que lo que los linfocitos ves foliculares maduran en el vaso estos van a circular por las diferentes órganos linfoides secundario como son el vaso no linfáticos y placas de pegue para pasar el sistema circulatorio al sistema linfático ellos entran a los diferentes órganos secundarios mediante las vénulas del alto endotelio y mediante quimoquinas que son atraídos en el quimoquinas y en particular cxlrece es la quimoquina que lo lleva a la zona B de estos órganos linfoides secundarios en la zona B los linfocitos B buscan o podrían encontrarse con el antígeno y activarse de no encontrarse con el antígeno no se activan y salen del organifoides secundario Mediante los vasos linfáticos diferentes a su vez en esta zona B los linfocitos B van a recibir señales sobrevividas dadas por Bach y leves activación de receptor bcr como vimos que ocurría en el vaso luego que salen del organismo de secundario para entrar al siguiente Mediante los vasos linfáticos aferentes de manera de ir circulando por diferentes secundarios y Buscar encontrarse con el antígeno luego de ir de ir circulando estos la linfa va a terminar el conducto torácico que se va a vaciar en la vena cava superior para después ir al corazón y finalmente retornar al sistema circulatorio las células foliculares que van migrando por los diferentes órganos linfoides secundarios en algunos de estos órganos secundarios pueden encontrarse con el antígeno en la zona B una vez que reconoce el antígeno comienzan su activación y parte esta activación implica la expresión de receptor csr-7 que las hace a estas células sean atraídas por las quimoquinas ccl21 y cl19 llevándolas hacia la zona p en paralelo linfocitos t que también reconocieron a su antígeno van a ser activados y algunos van a expresar el receptor cxr5 que los que van las asas de estas células ser atraídas por la finuquinas cxlrece la zona b y las va a llevar hacia estas en esta interfase de la zona 20 se van a contactar las celdas B con t donde las T terminan de activar estos dispositivos estos los linfocitos B una vez están activados algunos van a proli ferar y van a ir y van a dar lugar al foco primario que son células plasmáticas que van a expresar los primeros anticuerpos y secretar los primeros anticuerpos de la respuesta inmune en particular y gm otras células van a retornar al folículo dando lugar al centro germinal Que es que en este sitio se va a madurar La afinidad de los anticuerpos y tiempo después va a dar lugar a células plasmáticas que van a migrar hacia la médula dando células plasmáticas de vida larga que van a expresar anticuerpos de mayor afinidad por el antígeno por lo tanto si analizamos los niveles de anticuerpos circulantes durante el curso de la respuesta inmune vamos a observar que primero van a ver mayoritariamente una respuesta de igm dadas por las células plasmáticas del foco primario que son células plasmáticas de vida corta que pocos días después de que se forma el foco primario van a morir Pero entre tanto se en el centro germinal van a estar madurando células B que van a aumentar la afinidad de sus anticuerpos así como así como también se va a dar lugar el cambio de clase por tanto durante tiempo después de la infección vamos a tener una mayor respuesta de anticuerpos asociadas anticuerpos de mayor afinidad y con cambio de clase Como por ejemplo las igg como venimos hablando la formación del centro germinal implica por un lado que las células B reconozcan a su antígeno en la zona B en el folículo primario del organismo secundario se denomina así porque no tiene centró en paralelo se requiere también que células t reconozcan hacia antígenos presentados por células dendríticas en la zona p ambas células t ambas células la t y la b que reconocieron los antígeno migran a la interfaz entre la zona 20 y las algas B que internalizaron el antígeno reconocieron se los presentan a las células t si estas células reconocen el antígeno presentado por las células B los van a estimular y estas células B van a desarrollarse ya sea dando lugar Al foco primario para que se secreten los primeros anticuerpos o para que retornen al folículo para dar lugar al centro germinal formándose el folículo secundario que contiene al centro germinal en este centro germinal se va a dar la maduración de afinidad y cambio de clase esto implica modificaciones en el genoma de los linfocitos por tanto requiere una alta regulación y control de este sistema para evitar que se modifiquen o que hayan modificaciones no deseadas y esto implica que la presencia de células b y células t que van a controlar el desarrollo todo este desarrollo de maduración y cambio de clase de los linfocitos B por tanto el centro germinal es una estructura celular especializada que se encuentra en los órganos secundarios cuya función principal es llevar a cabo de forma controlada y regulada la maduración de la afinidad por su antígeno cambio de clase y proliferación de los linfocitos B en respuesta a una infección o estimulación estos centros son áreas donde ocurren cambios específicos en las células b y lo que le permite producir anticuerpos una mejor afinidad y hacia el antígeno que ha desencadenado si miramos por microscopía podemos ver que estas estructuras celulares tienen una alta organización observando una zona oscura o denominada zona oscura la denominada zona Clara y la denominada zona del mar si se marca con marcador de proliferación o un anticuerpo anti macabrador de refrigeración como 15 67 se ve que la zona cura es la región donde ocurre donde está ocurriendo una proliferación activa celular en particular dada por linfocitos B también denominado centro glánticos por fuera De esta zona oscura están las la zona Clara donde en este caso está en verde al marcar las células foliculares con antítesis de 23 donde acá además de estas celdas foliculares se encuentran linfocitos b o centrositos que tienen pcr su membrana y censan su actividad su afinidad por anticuerpos gracias a la presencia de también del linfocitos t foliculares y por fuera de estas dos zonas se excluyen hacia afuera en la zona hacia la zona del manto las células B que están en reposo la ruta de acción en el centro germinal implica que linfocitos B que hayan reconocido el antígeno lo internalicen y se lo presenten a las células de colaboradoras y éstas los reconozcan en la membrana ositos B les den señales de estimulación que va a implicar a que se desarrolle el centro germinal y estas células B van a pasar a la zona oscura del centro germinal donde van a proliferar y sufrir la permutación somática En búsqueda de mejora de la afinidad por el antígeno una vez terminada esta etapa estas células van a salir de las zonas curas y van a pasar a la zona Clara del centro germinal donde van a buscar capturar el antígeno y analizarlo y presentárselos a la este foliculares que están aquí presentes aquellas células que hayan mejorado su afinidad por el antígeno van a ser más eficientes en capturar antígeno y por tanto van a recibir más señales de foliculares para que las estimulen y le den señales de sobrevivido una vez las aquellas que fueron eficientes reconocer al antígeno pueden volver a la zona oscura y sufrir otros pasos de proliferación y permutación somática o bien transformarse células plasmáticas ir hacia la médula ósea para secretar anticuerpos o transformarse en celdas de memoria que van a ser útiles si ocurre una nueva infección con el mismo antígeno por otro lado también en la zona oscura durante el proceso de permutación y de proliferación ocurre el cambio de clase que va a estar gobernado hacia Qué tipo de anticuerpos va a cambiar según los estímulos que le den las células T foliculares el proceso de permutación somática no ocurre en cualquier Región del anticuerpo y tampoco en cualquier Región del dominio variable de hecho se concentran en las regiones vinculadas en la interacción el anticuerpo con el antígeno como son cdr1 cdr2 cr3 tanto de la cadena pesada como de la cadena lineal acá en la figura se observa que a siete días de la inoculación o de la infección empiezan a ocurrir algunas mutaciones en estos lugares ya el día 14 aparecen algunas más y luego si en nuevas inoculaciones infecciones vuelven a ver a realizarse el proceso y permutación somática y empiezan a concentrarse aún más mutaciones sobre estas zonas así también como en una tercera infección es decir el proceso de repetir inoculaciones o infecciones aumentan desarrollen permutación somática que aumentan aún más la afinidad del anticuerpo por su antígeno el proceso de permutación somática como el de cambio de clase están bajo el control de un mismo Gen el gen de activación inducida de la sicitina de amenaza aire esta enzima puede dominar el grupo amino de la ciciclina convirtiéndola en urina para que hay de actúe requiere que el ADN se encuentre como simple por lo tanto la región B tiene que estar transcribiéndose esta denominación no se da en cualquier lado sino que en regiones determinantes denominadas puntos calientes o hotspots que tienen secuencias particulares como se muestran en la figura y está dirigida por los potenciadores de transcripción que se encuentran entre los dominios B y C el Miss match introducido por la cisteína de amenaza puede dar lugar a que por un lado se mantenga duracido y que en la próxima Ronda de replicación se cambie Entonces por c por T por otro lado puede actuar las vías de reparación donde el mismo match es detectado por las proteínas de reparación de mis match Mac msh2 msh 6 y aquí se reclutan nucleasas que remueven el nucleótido de urina así como secuencias adyacentes esto es seguido por el rellenado el Gap por una polimerasa que tiende a generar error errores cuando se encuentran las bases a cambiándolas por T finalmente la vida de reparación por excisión de bases puede ocurrir puede aparecer la Brasil de neálicos glicoxilasa ong que remueve el uracilo dando lugar a un sitio básico si esto queda así en la próxima Ronda de replicación del ADN puede copiarse cualquier base de la cadena complementaria introduciéndose una mutación al azar o por otro lado luego de la acción de la ong puede actuarla la enzima red 1 la cual coloca una c en el sitio opuesto al sitio básico haciendo un cambio de c por G por tanto aquellos linfocitos de que reconocían su antígeno y se los presentaron a linfocitos t activados y que reconocieron el antígeno que presentaron estos linfocitos B van a migrar hacia el centro germinal y se les induce la expresión del aire la idea va a generar implementación somática que va a modificar la afinidad de los receptores por su antígeno algunos van a tener disminuidas la afinidad Y estos no van a ser capaz de reconocer al antígeno en la zona Clara de Centro germinal no lo van a poder capturar no se lo van a poder presentar a los tres foliculares y de esta manera no van a tener señales de sobrevida y van a morir aquellos que sí por el contrario son muy buenos reconociendo el antígeno porque su afinidad fue mejorada van a ser exitosos al presentarles al Linfocito este foliculares van a ser seleccionados van a por él y van a poder proliferar y van a dar lugar a linfocitos B de alta afinidad como ya se comentó en el centro germinar además desarrollarse la implementación somática que genera un aumento de afinidad de los anticuerpos por su antígeno ocurre el proceso de cambio de clase pero previo a que se forman centro germinal las células B maduras expresan en su membrana dos isotipos de anticuerpos igm e igd esto ocurre porque las regiones constantes de las cadenas pesadas están hacia el extremo 3 prima del segmento J Entonces cuando se transcribe El mensajero correspondiente de estos anticuerpos mediante explaicina alternativo puede elegir entre la cadena pesada correspondiente al eje m o la cadena pesada correspondiente a la igv pero para que los cambios de isotipos de igg y gg se requieren cambios a nivel del ADN genómico esto ocurre por recombinaciones de regiones switch que están corriente arriba de cada una de las regiones constantes de las cadenas pesadas que pueden recombinar entre sí eliminando el ADN que las que está entre medio dando lugar a que la El dominio variable del anticuerpo pueda transcribirse con una nueva región constante de la cadena pesada encima involucrada por el cambio de clase son la enzimas de junto con un eje que como ya vimos participa en la permutación somática y ap1 que juntas generan cortes las 12 libras de ADN lo que permite la recomendación entre la secuencia switch y el posterior cambio de región constante del anticuerpo el isotipo que se selecciona o al cambio que se lleva no es algo que es aleatorio sino que está influenciado por las citoquinas producidas por las células t y esta citoquinas que se producen van a depender del tipo de respuesta inmune que se haya generado para que se dé el cambio de clase al igual que para la que para la implementación somática las hebras de ADN deben estar separadas Esto se logra mediante la transcripción de la zona suites que van a ser empalmadas una vez que el ADN está en simple hebra la si tiene de amenaza disamina de grupos lo examina la cistidinas convirtiéndolas en urina la ong genera nucleótidos a básicos y la enzima ap1 genera cortes en la dosis luego los mecanismos de reparación aproximan las regiones switch por mecanismos recomendación neumóloga lo cual se alinean por poseer secuencias repetidas en común finalmente la decisión la decisión de ADN elimina los segmentos que separan los switch y forman nuevos asociado con la siguiente cadena pesada a modo de resumen la generación de diversidad en anticuerpos está dada principalmente por tres eventos primero la recomendación somática que ocurre en la médula ósea donde hay un proceso combinatorio de diferentes segmentos b c y J para la cadena pesada y bj para extraerlas livianas capa y Lana además en la unión de estos segmentos Puede ocurrir la edición de nucleótidos en IP que aumentan aún más esta diversidad por otro lado una vez que Linfocito B maduró y se activó pueden formar Centros germinales donde puede ocurrir la permutación donde ocurre la hipergmentación somática de manera que se aumenta la afinidad de los anticuerpos por sus antígenos además también en el centro germinal se da el proceso de cambio de clase donde se donde se forman diferentes isotipos de anticuerpos que van a cumplir funciones distintas el punto de vista de desarrollo Linfocito B a modo de resumen podemos decir que desarrolla Linfocito B tiene una etapa independiente del antígeno que ocurre la médula ósea donde se generan los receptores antigénicos mediante arreglos de los genes de inmunoglobulina ocurre el proceso de selección positiva donde se seleccionan aquellos realirios que son funcionales y el proceso de selección negativa donde se eliminan aquellos re arreglos aquellos linfocitos B que tienen arreglos que reconocen antígenos propios además ocurre el proceso de exclusión alélica de manera asegurarse de cada Linfocito B exprese un único alelo y cadena pesada y de cadena lineal por otro lado fuera de la médula en la periferia tenemos el proceso que es dependiente que implica la diferenciación de los linfocitos B que reconocen a su antígeno hacia plasmocitos para secretar anticuerpos y los linfocitos B foliculares pueden generar los centros germinales que van a dar lugar a la maduración de la afinidad mediante somática cambio de clase y desarrollar y diferenciarse hacia células B de memoria por otro lado y como venimos viendo los linfocitos median diferentes respuestas de anticuerpos por un lado tenemos los linfocitos B de la zona marginal del vaso y los linfocitos B1 provenientes del hígado fetal que se ubican en regiones del tejido linfoide estratégicas de cuerpo donde es más probable que ocurra la exposición de microorganismos Invasores dándose lugar una respuesta rápida que va a ser independiente el linfocitos en esta se van a diferenciar las células plasmáticas de vida corta y van a secretar principalmente anticuerpos de tipo igm por otro lado tenemos los linfocitos b2 foliculares donde son linfocitos circulantes y que van a circular por los diferentes órganos secundarios y se van a activar de forma dependiente van a dar lugar al cambio de isotipo de anticuerpos al aumento de la afinidad de sus anticuerpos por su antígeno y a la generación de células plasmáticas de vida larga esos linfocitos foliculares de dos que reconocen el antígeno van a pasar un proceso de expansión clonal que puedan van a dar lugar a unas células plasmáticas de vida de vida corta que van a querer dar anticuerpos del tipo igm además otras van a pasar al centro germinal y van a sufrir los procesos de permutación somática generando una maduración de afinidad y cambio de isotipo para luego dar células plasmáticas de vida larga que van a migrar hacia la médula ósea para ciclizar sus anticuerpos y también van a dar lugar al linfocitos B del tipo de memoria si analizamos la respuesta de anticuerpos de dos infecciones recurrentes vamos a ver que en la primera infección vamos a activar linfocitos B vírgenes que reconocen este antígeno y que van a dar lugar a unas células plasmáticas de vida corta que van a formar que van a expresar principalmente igm a su vez se va a deformar el sentido germinal donde se va a aumentar la afinidad de los anticuerpos mediante sesión somática así como el cambio de clase dependiendo la respuesta inmune que se haya iniciado una vez que se desarrolla centros germinal y se aumenta la afinidad se va a dar lugar a células plasmáticas de vida de vida larga que van a ir hacia la médula ósea para expresar sus anticuerpos también se van a formar linfocitos B de memoria que una vez que termina la infección para continuar circulando por los diferentes órganos linfoides secundarios en busca de su antiguo si ocurre la segunda infección estos linfocitos B de memoria que están circulando van a reconocer el antígeno y se van a activar rápidamente ya van a tener sus anticuerpos con la afinidad mejorada y también ya van a tener el cambio de clase Entonces esta respuesta de anticuerpos de alta afinidad se va a dar mucho más rápido además también se van a formar Centros germinales donde los linfocitos B van a aumentar o mejorar aún más la afinidad por su antígeno y se van a formar nuevas células plasmáticas que van a ir a la médula ósea para secretar sus anticuerpos y también se van a formar nuevos linfocitos de memoria que una vez que termine infección van a estar a disposición Si ocurre una tercera infección