vamos a comenzar con la tercera y última parte de la clase de introducción a la sistema inmunológico en relación a esta clase Vamos a abordar los siguientes puntos vamos a detenernos sobre en el proceso de diferenciación de linfocitos tcd 4 y los diferentes linfocitos de diferenciados así como vamos a discutir su relevancia clínica posteriormente también vamos a conversar sobre los mecanismos efectores del Linfocito tecitotóxico vamos a discutir el concepto de activación y de alergia linfocitaria y luego vamos a analizar Cómo se pueden utilizar anticuerpos monoclonales para el bloqueo de puntos de control del sistema inmune y desarrollar de esta forma estrategias de inmunoterapia entonces en el vídeo anterior vimos Cuáles eran las clases de linfocitos hablamos de Linfocito B que produce anticuerpos una vez que es diferenciado a las mositos y hablamos de los linfocitos t dentro de los linfocitos t dijimos que tenemos los linfocitos te cooperadores que son aquellos que expresan la molécula cd4 y que producen citoquinas para eventualmente activar diferentes células del sistema inmune contribuir a la inflamación y además activar linfocitos b y t citotóxicos por otro lado tenemos el Linfocito citotóxico que se caracteriza por expresar la molécula cd8 y por reconocer células alteradas o infectadas y mediar su muerte además también tenemos otro tipo de Linfocito que es también tese de 4 como el cooperador pero en lugar de activar y de estimular la respuesta inmune va a regularla suprimirla o inhibirla entonces para que el Linfocito te cede cuatro se diferencie es necesario la interacción con una célula y en particular con una célula presentadora de antígeno que va a estar expresando sus moléculas sus péptidos los péptidos antigénicos en el contexto del mhc aquí vemos una célula dentrítica capaz de interaccionar con linfocitos t cd4 en gris entonces este Linfocito tc de 4 virgen interacciona y se diferencia se puede diferenciar en los tecoperadores como th1 th2 o th17 o reguladores como Linfocito terreno cada una de estas células va a tener funciones diferentes Entonces nos podemos preguntar si Es realmente importante para la respuesta inmune Y si realmente en cuenta tener linfocitos t diferenciados de forma diferente por ejemplo ante un patógeno hace la diferencia tener linfocitos tc4 de tipo th1 cambia algo si tengo de th2 Entonces eso es lo que vamos a mostrar a continuación Pero antes quisiera volver a destacar que los linfocitos th1 pueden ser activados por otras células del sistema inmune como son los macrófagos que incorporan moléculas de El patógeno en el lisosoma y lo presentan en el contexto del mhc de clase 2 que es una célula presentadora de antígeno pero a su vez una vez que el Linfocito th1 está diferenciado va a poder a través la producción de interferón gama a su vez activar al macrófagos entonces de esta forma los diferentes componentes del sistema inmune se potencian entre sí Entonces como les decía hace un rato Es realmente importante y hace la diferencia tener th1 o th2 cuando tengo que enfrentar a un patógeno y bueno Y para esto le traemos El ejemplo de la micobacterium leprae que es una bacteria intracelular que puede ocasionar dos tipos de enfermedades diferentes y esas enfermedades están asociadas a la presencia de linfocitos t h1 o th2 estas enfermedades se llaman la lepra del tipo tuberculoide o la lepra del tipo lepromatosa entonces qué es lo que sucede en el caso de un individuo que se infecta con este patógeno y que es capaz de producir linfocitos th1 específicos contra esta bacteria va a resultar en una respuesta en una respuesta inmune que va a llevar a una menor infectividad perdón a una menor infectividad de la bacteria a una infección localizada con niveles de anticuerpo de anticuerpos específicos en circulación normales y con respuestas eficaces de linfocitos T Por ende la bacteria va a tener un bajo crecimiento y la infección va a estar más controlada Estas son las lesiones de un individuo con lepra tuberculoide como ven son lesiones localizadas y [Música] de una gravedad menor sin embargo qué es lo que sucede cuando un individuo al estar contagiado con lo infectado con micobacteria un lepray y si es individuo Presenta una respuesta de tipo th2 la bacteria va a tener una alta efectividad en lugar de tener una infección localizada va a tener una infección diseminada iba a tener muchísimos anticuerpos específicos en circulación y respuestas de linfocitos t muy bajas en este caso la bacteria crece ampliamente y esto se asocia a una infección descontrolada Entonces los individuos que tienen este tipo de enfermedad tienen una enfermedad más grave con lecciones más importantes entonces En definitiva un mismo patógeno induce dos [Música] cuadros clínicos diferentes Y estos cuadros clínicos están asociados a la presencia o a la ausencia de linfocitos th1 th2 en este caso son los linfocitos th1 los más efectivos para contener la infección bacteriana y los linfocitos th2 no lo son entonces dijimos que los linfocitos tcd 4 como los th1 th2 o th17 van a ser aquellos que van a producir citoquinas Y esa citoquinas van a activar a otras células sin embargo por el otro lado tenemos a los linfocitos t cd8 estos linfocitos t cd8 cuando se diferencian lo hacen a linfocitos tesito tóxicos y habíamos dicho que estos linfocitos tesitotóxicos son capaces de reconocer y de matar células infectadas por bacterias o por virus por ejemplo Y cómo es que estos linfocitos tóxicos llevan a cabo su función como matan a una célula en primer lugar está este Linfocito T lo que hace es reconocer péptidos antigénicos del patógeno presentados en el mhc de clase por parte de la célula infectada que está en Amarillo esto desencadena una señal en el Linfocito tcd8 induciendo la secreción de gránulos que tienen proteínas tóxicas en particular tienen proteínas que van a desencadenar la apoptosis en la célula infectada entonces podemos ver que los linfocitos tc de 4 o cd8 tienen funciones complementarias un concepto muy importante es de qué va a depender de que un Linfocito de virgen o th0 se diferencie en los diferentes linfocitos de cooperadores de qué van a depender van a depender de la célula dentrítica y este es un concepto que shen wey Ya postuló que la decisión sobre cuál iba a ser la dirección de la respuesta inmune adaptativa la tiene la célula dendrítica las que pertenece a la inmunidad innata es esta célula dendrítica que de acuerdo a las señales que secrete va a definir En qué tipo de Linfocito T se diferencia el Linfocito de virgen entonces estas condiciones de este primer encuentro entre la célula dendrítica que presentan los antígenos a una célula tc4 es crítica para determinar el tipo de actividad del linfocitos t y recientemente vimos que estaban los th1 los th2 los th17 los linfocitos trianguladores pero es una realidad que en diferentes patologías aparecen también nuevos nuevos tipos diferenciados de Linfocito T como los th9 o los th17 También tenemos al linfocitos t foliculares que asisten a las respuestas de anticuerpos entonces dijimos que el Linfocito T cuando reconoce a la célula presentadora antígenos el Linfocito tcd4 lo hace a través de una interacción entre el receptor de la célula t y el antígeno asociado al mhc de clase 2 y esta constituye la primera señal Pero además tiene que haber una segunda señal Y esa segunda señal está comprendida por la interacción entre moléculas coestimuladoras entre el CD 28 y las moléculas de 7 esta segunda señal va en conjunto con el patrón de citoquinas que se van a producir por la célula presentadora de antígenos van a determinar van a activar al Linfocito T y luego van a determinar el tipo de diferenciación de este Linfocito T Entonces cuando un Linfocito reconoce el antígeno es importante estas moléculas cuestionadoras Pero qué sucede si esta interacción se da en ausencia de esta segunda señal de las moléculas coestimuladoras como está en este dibujo entonces sucede la tolerancia este Linfocito T muere por alergia o por apoptosis ya que se necesitan esta interacción de las moléculas coestimuladoras para darle esa ese mensaje de activación al Linfocito T Entonces cuando un Linfocito te reconoce al antígeno no es sinónimo de activación se necesita de la señal 2 que es la cuestimuladora y para la diferenciación de la señal 3 que son las citoquinas entonces este tipo de alergia dijimos que se da en ausencia del reconocimiento de las moléculas coestimuladoras en una respuesta normal tenemos esta interacción de las moléculas coestimuladoras lo que lleva la activación proliferación y diferenciación de los linfocitos t pero en ausencia de estas interacción hay una ausencia de respuesta esto también se puede dar por la ausencia de la interacción de las moléculas coestimuladoras o incluso por la presencia de interacción de receptores inhibidores Y esto es muy importante porque la respuesta inmune tiene que saber cuando se tiene que apagar cuando se tiene que inhibir entonces cuando necesitamos que el sistema inmune funcione los linfocitos t e interaccionan con la célula presentadora se activan se expanden proliferan y actúan pero cuando el sistema inmune no necesita que la excesivando la respuesta inmune adaptativa tiene que frenarla y esto se da porque el Linfocito tcd 4 comienza a expresar una una molécula que es inhibida inhibidora que se llama setele A4 que interacciona con la molécula b7 en la célula presentadora Entonces esta interacción va a inhibir y va a matar a los linfocitos t causando o la muerte por apoptosis o la energía que es la pérdida de función y esta característica es fundamental para poder manipular al sistema inmune por ejemplo acá teníamos la molécula ctl4 cuando las moléculas coestimuladoras sede 28 y b7 que puede hacerse de 80c 86 interaccionan hay activación de Linfocito T cuando lo hace se tele A4 con c 80c86 no hay activación hay alergia del Linfocito T Entonces esta función se ha utilizado para poder producir moléculas que son similares a este setele A4 y poder bloquear esta el poder bloquear a las moléculas b7 en la PC entonces Esto va a impedir que haya estimulación aquí con una herramienta exógena como una molécula que yo estoy dando estoy impidiendo que haya activación del Linfocito T y cuando me sirve impedir que haya activación cuando el sistema inmune de por sí está demasiado estimulado está demasiado prendido y eso eso sucede en las patologías autoinmunes por ejemplo entonces en condiciones de autoinmunidad a mí me sirve frenar o inhibir a ese sistema inmune esta molécula es la bataset se ha utilizado para tratar la artritis reumatoide por ejemplo que es una enfermedad inmune con degeneración de las articulaciones por otro lado en algunas patologías como el cáncer en la cual el sistema inmune se encuentra apagado vamos a necesitar prenderlo vamos a necesitar estimularlo entonces hoy en día hay diferentes estrategias de inmunoterapia contra el cáncer que están basadas justamente en esto en impedir la inhibición de las células t que se dan en el seno del individuo con paciente con cáncer del paciente con cáncer entonces la célula t es inhibida por las células presentadora de antígenos a través de su interacción setera 4 y b7 pero se administra un anticuerpo monoclonal conocido como El lipi limumab que reconoce y bloquea al setele A4 entonces va a impedir que se inhiba Linfocito T estamos inhibiendo a los individuadores y de esta forma permitimos que haya activación Al haber interacción cd8 y de 7 Entonces esto Por qué es importante porque la célula tumoral expresa moléculas inhibidoras Como por ejemplo el pdl 1 péguele uno es otra molécula expresada por una célula presentadora de antígeno o una célula tumoral y que también induce a la inmigración de la de los linfocitos t entonces habiendo anticuerpos que bloquean pdl 1 voy a evitar la interacción con p de 1 y la inhibición de la célula t pero también puedo tener anticuerpos que bloquean a pd1 que es la molécula con la que interactúa pl1 y el objetivo es el mismo inhibir la inhibición de la célula t aquí se muestra Este ejemplo en el cual se ve que p1 y pl1 interaccionan inducen la inhibición de la célula t pero al estar presente el anticuerpo ya sea un antipede uno o un anti pdl 1 se evita esta interacción Cuál es la relevancia clínica y muchísima porque la administración de un anticuerpo anti pd1 impacientes con cáncer de pulmón ha permitido el aumento considerable en la sobrevida de estos pacientes ha duplicado la sobrevida 20 meses un pacientes no tratados con este anticuerpo tienen un 25% de sobrevida mientras que los pacientes tratados con este anticuerpo tienen una soberidad del 50 por ciento Estas son las estrategias de Última Generación de intervención del sistema inmune y les valió el premio Nobel de en fisiología y medicina a los investigadores James Allison y tasuko por haber descubierto y propuesto la terapia inmunoterapia contra el cáncer a través de la inhibición de la inhibición inmunológica bien entonces culminando en esta en este vídeo pudimos conversar sobre las el proceso de diferenciación de los linfocitos tcd 4 su relevancia clínica la función de los linfocitos tesito tóxicas hablamos del concepto de activación y el de alergia lo importancia y cuando se dan una y otras y hablamos de las diferentes estrategias de inmuneterapia con anticuerpos monoclonales bueno Esto es todo espero sus consultas en el foro correspondiente