Bienvenidas y bienvenidos, mi nombre es Agustín. En esta clase, junto con la docente Cecilia Mató, vamos a introducir el tema de la herencia mendeliana. Quien por primera vez describió el fenómeno de la herencia fue justamente Gregor Mendel en su famoso trabajo realizado con plantas de disante.
Vamos entonces en esta primera parte de la clase a repasar los conceptos básicos de la herencia mendeliana y en la segunda parte mi compañera le va a presentar algunas de las aplicaciones en medicina de estos principios. A modo de introducción, cabe mencionar que el ser humano ha sido consciente del fenómeno de la herencia desde tiempos muy remotos. Evidencia de esto es, por ejemplo, la mejora de animales y vegetales mediante selección artificial que se practica desde inicios del neolítico, hace unos 10.000 años por lo menos. Esta consiste en favorecer deliberadamente la reproducción de aquellos animales que tuviesen rasgos decisibles por el productor, como una mayor productividad, mayor docividad del animal.
entre otras características que se hacen propagar a la descendencia, favoreciendo justamente la reproducción de dichos animales. Pero no solo eso, sino que también se han postulado distintas hipótesis a lo largo de la historia para intentar explicar este fenómeno. No vamos a adentrarnos en este tema, simplemente a modo ilustrativo les muestro una de tantas que hubieron, que en inglés se denomina blending inheritance o modelo de herencia de mezcla o mezclada.
¿Qué es lo que propone este modelo? Bueno, básicamente lo que decía es que las características de un individuo son una mezcla intermedia, como un promedio, de la de sus progenitores. En este esquema, por ejemplo, si estamos pensando en dos plantas, una con flores de color blanco y otra con flores de color violeta, simbolizado por estos circulitos, la descendencia, según este modelo, tendría plantas con flores con un color rosa o un color intermedio al de sus progenitores.
Simplemente muestro esto para que ustedes puedan contrastar luego con los resultados que vamos a mostrar de los experimentos de Mendel. Bueno, Mendel justamente fue un monje y naturalista que vivía en la zona de la actual República Checa y que en 1865 presenta su trabajo por el cual es considerado coloquialmente como el padre de la genética. Pero más allá de la importancia que sin duda tienen los resultados de Mendel, me interesa destacar también la relevancia que tiene el haber adoptado una estrategia experimental para abordar este problema, a diferencia de sus antecesores. Entonces Mendel siguió una metodología científica, se puede decir, que parte de una observación, que sigue con la formulación de ciertas hipótesis, un diseño experimental cuidadoso. la obtención y registro de resultados, la interpretación de los mismos, una eventual reformulación de las hipótesis para ajustarse a estos resultados y bueno, y testear las mismas para testear la validez de las mismas.
Finalmente, algo que es muy importante en la ciencia que es comunicar y publicar los resultados obtenidos para que puedan ser revisados por otros pares, digamos, otros científicos. Posiblemente el hallazgo más importante del trabajo de Mendel es que los rasgos o características de un individuo son controlados por factores hereditarios, discretos o particulados, lo que hoy conocemos como gen. Un gen, entonces, en el contexto de la herencia mendeliana, lo definimos como un factor hereditario que determina un carácter o rasgo del organismo. A nivel molecular, hoy sabemos que el gen es la región del ADN donde se encuentra la información necesaria para sintetizar una proteína o algún otro producto funcional. El locus, por su parte, es la localización, el lugar que ocupa el gen en el cromosoma.
Esta posición es siempre la misma para todos los individuos de la misma especie. A modo de ejemplo, el locus de la beta globina humana se encuentra en una localización específica del brazo corto del cromosoma 11 en el cromosoma 11. o sea siempre ese mismo lugar, esa misma localización. Lo mismo ocurre para otros genes, menciono esa a modo de ejemplo. Ahora bien, un mismo gen puede presentar distintas variantes o versiones en la población. Volviendo al ejemplo anterior, podría ser que existe un gen que determine el color de la flor, pero que exista una variante de gen que dé lugar a color de flor blanco, y otra variante de gen que dé lugar a un color violeta.
A estas distintas variantes de los genes le denominamos variante génica justamente o alelos. En este esquema se representa un gen que presenta dos alelos, el alelo A grande y el que llamamos A chica. Por otra parte, como ustedes ya saben, los organismos diploides como los humanos y así como las plantas que estudió Mendel, tenemos dos copias de cada cromosoma, el cromosoma paterno y el cromosoma materno. Y por tanto vamos a tener también dos copias de cada gen, el alelo materno y el alelo paterno. Esto apide entonces a otro concepto.
Lo importante que es el genotipo. ¿Qué es el genotipo? El genotipo de un gen refiere a la constitución genética de ese gen. Es decir, el conjunto de alelos para ese locus. Por ejemplo, si tenemos un gen que tiene dos variantes génicas como aquí se muestra en este esquema. Esto va a dar lugar a tres genotipos posibles que se muestran en la siguiente figura.
El genotipo homozygota refiere a... aquel genotipo en cual el alelo paterno es idéntico al alelo materno. Este es para dar lugar a dos homocigotas, en este caso que van a ser el homocigota para el alelo a grande o el homocigota para el otro alelo. Si por otra parte el alelo materno es diferente al alelo paterno, hablamos de que el individuo es heterocigota respecto a distrofeno. Cuando hablamos de un carácter o rasgo, nos estamos refiriendo a una característica biológica del individuo.
Esta puede corresponder a un rasgo físico como es la altura, por ejemplo, o podría corresponder a alguna característica o propiedad fisiológica determinada por alguna enzima o proteína, por ejemplo, el grupo sanguíneo. Ahora bien, el fenotipo es la forma o apariencia que adopta dicho rasgo. Para ejemplificar esto, se muestran aquí tres de los rasgos. estudiados por Mendel.
En el caso del color de la flor, por ejemplo, vemos que hay dos fenotipos que son el fenotipo blanco y el fenotipo violeta. Otro ejemplo es el grupo sanguíneo RH. Para el mismo tenemos dos fenotipos posibles que son el RH positivo o el RH negativo.
Es importante resaltar que los rasgos mendelianos son monogénicos, es decir, están determinados por un único gen. A modo de ejemplo, la chondroplasia, que es un tipo de enanismo, es un rasgo monogénico. Es bien importante tener en cuenta, sin embargo, que la mayoría de los rasgos no se comportan de esta manera. Un ejemplo de ello es la pigmentación de la piel, que es controlada por muchos genes, en cuyo caso decimos que es poligénico.
No vamos a adentrarnos en estos tipos de rasgos. que la herencia mendeliana estudia exclusivamente rasgos monogénicos. Uno de los experimentos realizados por Mendel es el de cruce monoíbrica. En este se parte de linajes puros.
Los linajes puros son plantas que al ser autofecundadas, su descendencia va a presentar el mismo fenotipo. Por ejemplo, un linaje puro con fenotipo violeta, al ser autofecundado va a dar una descendencia que tiene todo el fenotipo violeta. parte de aquí desde las plantas parentales con fenotipo violeta y otro linaje puro con fenotipo blanco.
Al cruzarse las mismas mediante polinización cruzada, se obtiene la siguiente generación que denominamos filial 1 o F1. Lo que observamos aquí es que la F1 presenta uno solo de los fenotipos observados en los parentales, en este caso el violeta. En un siguiente paso, al autofecundarse las plantas de la F1, se obtiene la siguiente generación que denominamos F2. ¿Qué observamos aquí? Por un lado observamos que reaparece el fenotipo blanco, que no estaba visible en la filial 1. Por otra parte, se observan, al realizarse muchas réplicas de este experimento, proporciones constantes en los fenotipos observados en esta generación.
Es decir, cada tres plantas con color púrpura se observan una planta con flores de color blanco. Y esta proporción es constante a todos los rasgos estudiados por Mendel, que por simplicidad estamos mostrando únicamente el color de la flor. Para explicar estos resultados se propone el siguiente modelo.
Por un lado, que el gen que controla el color de la planta, o sea de las flores, presenta dos alelos. Un alelo para el color púrpura o violeta, al que llamamos P grande, y otro alelo, que llamamos P chica, que es el que controla el color... Por otra parte los parentales son plantas homocigotas. De este modo, todos los gametos de los parentales van a presentar el mismo alelo. Por ejemplo, los parentales con genotipo violeta van a presentar todos estos gametos con el alelo P.
Entonces, al realizar la polinización cruzada de los parentales, vamos a obtener cigotos heterocigotas. Y por tanto, como se muestra ahí en la imagen, todas las plantas de la F1 van a ser plantas con genotipo heterocigota. Ahora bien, ¿cómo explicamos entonces que estas plantas de la F1 presenten solamente el fenotipo violeta, en este caso, el púrpura?
Bueno, ello se debe a que existe una relación de dominancia completa entre los alelos. ¿Qué quiere decir esto? Bueno, básicamente quiere decir que uno de los alelos, que vamos a llamar alelo dominante, enmascara completamente al otro alelo, que será...
el alelo recesivo. ¿Está bien? Ahora bien, ¿cómo hacemos para determinar cuál es el alelo dominante? Básicamente hay que fijarse cuál es el fenotipo de la heterocigota. En este caso, el fenotipo de la heterocigota es el violeta o cúrcula, y ese será el fenotipo dominante.
Y correspondientemente, el alelo que determina ese fenotipo, que vemos... con los parentales que corresponde al alelo P grande, será el alelo dominante. Por su parte, el fenotipo que únicamente se presenta en los homocigotas, es decir, el blanco, será el fenotipo recesivo y correspondientemente el alelo que determina dicho fenotipo será el alelo recesivo.
Este es el alelo ético en este caso. Lo que propone la primera ley de Mendel o ley de segregación es que los alelos se separan de forma igualitaria, es decir, en la misma proporción durante la formación de los gametos. Esto no es más que consecuencia de la meiosis. Por ejemplo, si partimos de una célula con genotipo heterocigota, se obtendrán al final de la meiosis cuatro gametos, dos de ellos con el alelo recesivo y otros dos de ellos con el alelo dominante.
De este modo, la consecuencia de esto es que la mitad de los gametos tendrá el alelo paterno y la otra mitad tendrá el alelo materno. Veamos entonces cómo el modelo propuesto por Mendel permite predecir los genotipos y los fenotipos de la generación F2. Ya vimos que los parentales corresponden a homocigotas y la F1 a heterocigotas. Además, por la primera ley sabemos que la mitad de los gametos de la F1 tendrá el alelo.
dominante, P grande, y la otra mitad tendrá el alelo recesivo, fictico. Podemos también pensar que la autofecundación de la F1 corresponde, o es análogo, a un cruce entre dos individuos heterocigotas. De este modo, para predecir las proporciones de la generación F2, procedemos a construir el cuadro de P1. ¿En qué consiste el mismo?
Bueno, como se muestra en la figura siguiente, Dicho cuadro se construye colocando los gametos de ambos progenitores en la primera fila y primera columna. En este caso, al ser ambos heterocigotas, se coloca el alelo dominante y el alelo recesivo en ambos cuadros. Luego se completa la grilla con los genotipos que se forman al unir dichos gametos para formar el cigoto.
Dichos genotipos corresponderán entonces a los de las plantas de la generación F2. De este modo fácilmente se pueden predecir los fenotipos y los genotipos de dicha generación usando este cuadro. Por ejemplo, la probabilidad de que aparezca una planta con genotipo blanco será de 1 cuarto. La probabilidad de que aparezca plantas con genotipo heterocigota será de 1 cuarto más 1 cuarto, es decir, de 1 medio.
Y así sucesivamente. En conclusión... Debido a la primera ley de Mendel, la probabilidad de que aparezca un genotipo dado en la descendencia es siempre constante y va a depender únicamente del genotipo de los progenitorios. En esta segunda parte de la clase hablaremos de trastornos mendelianos en humanos. Estos son causados por mutaciones en un único gen. Aquí hablaremos de alelos normal o salvaje.
Y alelo mutante, que va a ser el que cause la enfermedad o el trastorno. Si nosotros consideramos todos los trastornos mendelianos, individualmente son poco frecuentes, pero si los consideramos en conjunto, sí constituyen un porcentaje significativo de los trastornos que hay en humanos. Existen miles de rasgos y trastornos monogénicos que han sido descritos y catalogados y los podemos encontrar en el sitio de OMIM. Aquí les dejo el link para que puedan entrar. Estos trastornos memelianos van a presentar patrones y transmisión característicos en las familias.
Y ahora veremos en las próximas diapositivas cómo es que podemos nosotros estudiar las familias. El modo tradicional para estudiar la herencia ha sido construir árboles familiares, en donde indicamos la presencia o ausencia de la característica o afectación en los miembros de cada generación. A estos árboles familiares los denominamos genealogías.
Existen convenios que los genetistas adoptan a la hora de construir genealogía. Por ejemplo, los círculos indican a las mujeres y los cuadrados a los hombres. Si vemos individuos que están sombreados o pintados, tales como este, este y este, eso significa que están afectados. Los padres están unidos generalmente por una sola línea horizontal y utilizamos líneas verticales para conectar. a los padres con sus descendientes.
Si los padres están emparentados, es decir, si son consanguíneos, por ejemplo, primos hermanos, estarán unidos por una línea doble. Todos los grupos de descendientes son hermanos y van a estar conectados por una línea horizontal a la cual denominamos línea de hermanos, por ejemplo, esta. Y estos hermanos los vamos a situar de izquierda a derecha.
de acuerdo con el orden de su nacimiento. Y se los va a etiquetar con números arábigos. Aquí vemos que están numerados del 1 al 8. También vamos a utilizar números arábigos para etiquetar a los padres. Y cada generación se va a indicar con números romanos. Aquí vemos la primera generación, la segunda y la tercera.
Existen diversos símbolos. Estos son los que estoy comentando, son los símbolos básicos. que los pueden consultar en los libros de texto.
Por ejemplo, aquí está indicado el individuo 3-2 con una flecha. ¿Qué significa esta flecha? Que este individuo es el caso índice o propósito, es decir, aquel quien consulta para obtener asesoramiento genético. Existen cuatro patrones de herencia monogénica principales y estos patrones van a depender de dos factores principales. ¿Dónde se ubica el locus del gen afectado?
Si está en un autosoma o en el cromosoma sexual X. Y también si el alelo mutado es dominante o si es recesivo. De esta manera obtenemos los cuatro patrones que son autosómico dominante, autosómica recesiva, dominante ligada al X y recesiva ligada al X.
En primer lugar hablaremos de la herencia autosómica dominante. En este caso el alelo mutado es dominante y el salvaje es recesivo. Por lo tanto se indicarán con la letra mayúscula y minúscula respectivamente. En estas familias, los individuos que son homocigotas para el leo dominante y por lo tanto poseen el genotipo de mayúscula, de mayúscula, y los individuos heterocigotas con genotipo de mayúscula, de minúscula, van a padecer la enfermedad. Aquí estamos representando la unión entre un progenitor no afectado y un progenitor afectado.
Podemos hacer un cuadro de PUNED para indicar esta situación, en la cual el progenitor afectado va a tener gametos que posean el alelo mutado y otros que no, mientras que el progenitor no afectado, para esta condición, solo posee el alelo normal. Entonces podemos deducir que un hijo o una hija resultante de la unión de esta pareja tiene una probabilidad de un medio de heredar el trastorno. Aquí les muestro una genealogía típica de herencia autosómica dominante. Podemos ver que como es autosómica, afecta a ambos sexos en igual proporción.
Vemos aquí que hay 5 hombres y 6 mujeres afectados. Y la probabilidad de transmisión del fenotipo a la descendencia no depende del sexo, por ejemplo. Aquí estamos viendo que esta señora le transmite la enfermedad a su hijo, a su hija y a su hijo. y tanto esta hija como este hijo pueden transmitir el fenotipo a su descendiente.
O sea que lo transmiten tanto hombres como mujeres. Si miramos, cada individuo afectado tiene a uno de sus padres afectados. Es decir que no vemos saltos entre las generaciones. Y en general los individuos afectados son heterocigotas. Tienen un medio de probabilidad de tener descendencia afectada si su pareja no es afectada.
Ahora veremos la herencia autosómica recesiva. En este caso, el alelo mutado es recesivo. Y esta enfermedad o característica solo se va a manifestar en los individuos que sean homozygotas para este alelo mutado, mientras que los individuos heterocigotas los vamos a denominar portadores. ¿Qué significa ser portador? Que estos individuos no presentan el trastorno, pero sí pueden transmitir el alelo mutado.
Entonces aquí tenemos el ejemplo de la unión de dos individuos que son portadores. Si nosotros lo representamos en un cuadro de PUNET, aquí podemos ver los parámetros paternos y maternos. Y entonces podemos deducir que hay un cuarto de probabilidad de que un hijo o hija de esta pareja presente este fenotipo.
Aquí les muestro una genealogía típica de un rasgo autosómico resistente. Como ya mencionamos, al ser un rasgo autosómico, la proporción de hombres y mujeres afectadas Va a ser similar y ambos sexos pueden transmitir el trastorno con igual probabilidad. Vemos algo bien característico de este modo de herencia que es la transmisión horizontal. Como podemos ver aquí, vemos dos hermanos afectados de padres que son sanos, por lo cual podemos deducir que esos padres son sanos pero son portadores.
Y la proporción esperada de afectados en la descendencia de una pareja de padres portadores, como vimos en la diapositiva anterior, es de un cuarto. Algo importante a recalcar es indagar sobre la consanguinidad cuando hablamos de familias que tienen trastornos autosómicos recesivos. Que haya consanguinidad en la familia aumenta la probabilidad de homocigosis y la aparición de esos trastornos autosómicos recesivos.
En este caso podemos apreciar una línea doble. entre el individuo 3-3 y su mujer, indicando que son consanguíneos. En este caso son primos hermanos. Y uno de sus descendientes vemos que está afectado por un trastorno autosómico recesivo. Antes de comenzar a hablar de la herencia ligada al X, debemos recordar algo.
La fórmula cromosómica en hombres es 46XY, mientras que en las mujeres es 46XX. ¿Qué quiere decir esto? Que las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres solo poseen un cromosoma X. Entonces, los trastornos menelianos cuyo locus está en el cromosoma X, los van a afectar de manera distinta a los hombres y a las mujeres. Entonces, ¿qué genotipos posibles existe para un rasgo ligado al X?
En el caso de los hombres, hablamos de que los hombres son hemicigotas respecto a los genes ligados al cromosoma X, dado que poseen un único cromosoma X. Y de esta manera van a expresar el fenotipo completo, independientemente si el alelo es recesivo o dominante. En cambio, las mujeres, como poseen dos cromosomas X, pueden ser tanto homocigotas dominantes, homocigotas recesivas, como heterocigotas.
Entonces, de esta manera, los términos dominante ligado al X y recesivo ligado al X se van a referir solamente a la expresión del gen en la mujer. Una característica a considerar es la transmisión paterna de un carácter ligado al X. Si nosotros vemos en la unión de esta pareja, hemos representado los gametos de la madre y del padre con distintos colores.
Entonces podemos ver que el padre siempre va a contribuir con su cromosoma X a todas sus hijas. Y esto va a derivar en que todas las hijas... de un hombre con un carácter ligado al X van a heredar dicho alelo, mientras que el hombre contribuye con el cromosoma Y a todos sus hijos varones y no contribuye con el cromosoma X.
Por lo tanto, ninguno de los hijos varones van a heredar el cromosoma X del padre porque van a heredar sólo el Y del padre. Entonces, en estas genealogías vamos a notar la ausencia de transmisión entre padre e hijos varones. Un ejemplo de un trastorno que presenta herencia recesiva ligada al X es la hemofilia.
Cuando hablamos de trastornos que tienen herencia ligada al X, la manera de representarlos es usualmente colocar la letra X y en el superíndice indicar el alelo. Aquí hemos escrito H minúscula para indicar el alelo de hemofilia y H mayúscula para indicar el alelo normal. Entonces, si representamos la unión entre un hombre hemofílico y su mujer que es sana, podemos ver, como ya discutimos en la diapositiva anterior, que sus hijas van a ser todas heterocigotas, mientras que sus hijos van a ser todos sanos.
¿Y qué pasa si nosotros ahora representamos la unión de una de esas hijas, que es heterocigota, y por lo tanto es sana, pero portadora, con un hombre sano? Aquí hemos realizado una representación de esta unión utilizando un cuadro de Pune. ¿Y qué podemos esperar aquí para su descendencia?
Las hijas mujeres... de esta unión tienen la probabilidad de un medio de ser normales y un medio de ser portadoras, mientras que los hijos tienen la probabilidad de un medio de ser normales y un medio de ser afectados, por lo tanto padecer la hemofilia. Aquí les muestro una genealogía de un trastorno que presenta herencia recesiva ligada al X, que podría ser la hemofilia o por ejemplo el al tonismo que es muy común.
Entonces, en primer lugar vemos que hay uno dos, tres hombres afectados y solo una mujer afectada. Eso ya nos da un indicio de que este trastorno no se hereda de manera autosómica. Otra característica es que vemos transmisión diagonal, a diferencia de lo que vimos anteriormente. En la autosómica dominante hablamos de verticalidad, en la autosómica recesiva de horizontalidad y en estos casos hablamos de que tiende a ser una transmisión diagonal.
Las mujeres portadoras tienen la probabilidad de un medio de tener hijos afectados, por lo que ya vimos anteriormente, porque las mujeres van a transmitir el cromosoma X a sus hijos varones. Entonces, pueden transmitir el cromosoma X que tenga el alelo afectado, entonces por lo tanto su hijo va a ser afectado, o le pueden transmitir a su hijo varón el cromosoma X que sea normal. Y por eso la probabilidad de tener hijos afectados es de un mes.
Todas las hijas de hombres afectados van a ser portadoras. Y los hombres afectados no van a transmitir el carácter a sus hijos varones. Esto es lo que ya venimos viendo de lo característico de la herencia ligada al X, que es la ausencia de transmisión entre padre e hijo varón.
Los hombres sanos no van a transmitir el carácter a su descendencia. Porque si un hombre es sano, esto significa que ya sabemos perfectamente su genotipo cuando hablamos de estos trastornos. Y las mujeres homocigotas afectadas pueden ser hijas de la unión entre un hombre afectado con una mujer afectada o de un hombre afectado con una mujer portadora.
Ahora vamos a hablar de la herencia dominante ligada al ex. En este caso es muy importante buscar las diferencias. entre este modo de herencia y la herencia autosómica dominante. Entonces, ¿qué es lo primero que deberíamos hacer?
Es revisar la transmisión entre padre-hijo. Entonces, podemos ver aquí, hay un padre afectado que transmitió el carácter a sus hijas mujeres, pero a ninguno de sus hijos varones. Este otro padre afectado transmitió el carácter a sus dos hijas mujeres, pero a ninguno de sus hijos varones. Ahí es una característica fundamental.
Otra característica es que vamos a ver que hay más mujeres que hombres afectados. Si nosotros contamos en esta genealogía, vemos que hay 1, 2, 3, 4, 5 mujeres afectadas, mientras que hay solamente 2 hombres afectados. O sea que es más común en mujeres que en hombres. Y una mujer afectada. tiene un medio de probabilidad de transmitir el carácter a sus hijos o a sus hijas.
Esto, en este caso, si nosotros miráramos solo la descendencia de mujeres afectadas, ahí sí que no podríamos distinguir entre una herencia autosómica dominante y una herencia dominante ligada al X. Es fundamental mirar qué pasa con la descendencia de los hombres afectados para poder distinguir este modo de herencia de la autosómica dominante. Muchas gracias por su atención.