Un saludo cordial a todos ustedes, en esta ocasión explicaremos y estudiaremos lo que respecta al mecanismo de la apoptosis, tanto la vía intrínseca como la vía extrínseca. Como en el anterior video habíamos revisado sobre las causas de la apoptosis, la apoptosis, tanto en situaciones fisiológicas como patológicas, y cuando se supera el límite de tolerancia de la célula, se produce la inclinación de unas enzimas que son llamadas caspasas. Entonces decimos...
que el proceso de apoptosis es una consecuencia de la activación de las caspasas, como dice allí, pro, llamadas proenzimas, ¿por qué? Porque se encuentran inicialmente en su estado inactivo, también llamadas procaspasas. Y esto nos hace un indicador de que la célula está experimentando un proceso de apoptosis. El proceso de suicidio programado se lleva a cabo mediante dos fases, la fase inicial y la fase de ejecución. En la primera etapa se produce la activación, así lo resumí en una sola palabra, la activación de la...
las caspasas iniciadoras. Pero para que sea esta activación es necesario que haya un desbalance, un desequilibrio entre las proteínas antipotósicas y proapotósicas, como ustedes pueden ver en la balanza. está más hacia la potencialidad de las proteínas proapotósicas.
Entonces, esto hace que se den la activación de las caspasas, y pues, o sea, hablándose de la fase inicial de la apoptosis. Ya a su vez, también consecutivamente se produce la fase de ejecución. Esta se caracteriza por la activación de las caspasas de ejecución, casas ejecutoras que estuvieron mediadas su activación por las caspasas iniciadoras. Y una vez que se activan estas caspasas ejecutoras, se produce la degradación de diferentes componentes celulares esenciales.
Ahora, cuando hablamos de una fase inicial, bien podemos decir que se puede desarrollar por una vía intrínseca o por una vía extrínseca. Y eso es lo que vamos a analizar ahora con las explicaciones de ambos mecanismos. En el caso de la vía intrínseca, también llamada vía mitocondrial de la apoptosis, quiero brevemente hacer alusión a esta representación de la mitocondria, viendo desde el interior hacia el exterior en donde encontramos la matriz mitocondrial.
la membrana mitocondrial interna, la membrana mitocondrial externa y entre esa membrana tenemos el espacio intermembranario, en donde vamos a poder encontrar el citocromo C y otras enzimas, proteínas más, como por ejemplo la proteína SMAG-Diablo, que también la vamos a mencionar más después. Entonces, vemos el citocromo C. El citocromo C tiene una gran cantidad de funciones, por ejemplo, el de permitir el transporte de electrones desde el complejo 3 al 4 dentro de la cadena de transporte electrónico y después a través del proceso de transporte. y su fosforilación oxidativa se lleve la generación de energía. Asimismo tiene una gran capacidad oxidante y es un iniciador de la muerte celular por la vía mitocondrial.
Entonces, esta última función es la que quiero que se lleven aquí en la mente para este apartado, para este tema. Entonces, partiendo de la premisa para el fundamento de esta vincle en seca, decimos que hay un aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa. Con esto, hace que se produzca la liberación de las moléculas inductoras de muerte, como es, ya sea el citocromo C, la proteína de asma diablo. y otras enzimas más.
Ahora, como ustedes pueden ver aquí, hay bastantes proteínas, nombres. Pero que, o sea, si lo organizamos bien, se hace súper entendible. Entonces decimos que hay más de 20 integrantes o más de 25 integrantes de la familia de las BCL o BCL2. BCL2 tomó el nombre debido a la primera proteína descubierta que fue la proteína BCL2, que es una proteína antihapotóxica.
Pero para que no haya esa confusión entre esto de la familia, el nombre de la familia que también lleva el mismo nombre de la proteína antipoctóxica, también se la conoce como las proteínas dentro de la familia de las BCL. BCL o BCL2, cualquiera de los dos nombres. De lo que se ha propuesto o dado la información en Robbins acerca de estas proteínas, lo he organizado en base a dos clasificaciones, en base a su actividad y en base a su estructura. En base a su actividad tenemos las proteínas antipoctósicas.
como es las BCL-2, BCL-X, las MCL-1, las proteínas proapoptósicas como es el VAC, y las proteínas sensoras como es el VAC, BIN, BID, NOXA, UMA, que son las proteínas proteína solo BH3? Y a ver, ¿qué es proteína solo BH3? Pues aquí, en la segunda clasificación que es de acuerdo a su estructura, les daré la respuesta.
Tenemos que de acuerdo a su estructura, como son proteínas terciarias que tienen dominios, por lo general tienen 4, 3 o solo un dominio, entonces vamos a ir definiéndoles de acuerdo a su estructura. En el caso de las proteínas antiaportosas, mayormente están dadas por sus cuatro dominios, estos del BH1, BH2, BH3 y el 4. En el caso de las proteínas pro-apoptósicas, en cambio, solamente tienen tres dominios. Según la literatura y la evidencia que se ha encontrado, tienen tres dominios estas proteínas pro-apoptósicas.
Y las proteínas sensoras que solamente tienen un dominio, que es lo que vemos que es el BH3. Por eso se los conocen como proteínas solo BH3. Bien, ¿cuál es la función de las proteínas antihepoctógenas?
Ahí están las proteínas, estas van a mantener la permeabilidad para que así no se produzca la liberación o la fuga de citocromo C hacia el citosol. En el caso de las proteínas propotóxicas van a... favorecer a lo que es la liberación del citocromo C a través de qué proteínas del Vax-Vac principalmente que al oligomerizar se van a favorecer a la perdiabilidad mediante la formación de canales en la membrana mitodumbre externa. En el caso de las proteínas sensoras. Estas van a censar el estímulo de algún estrés o daño celular.
Por ejemplo, como pueden ver ahí en la imagen, las proteínas censoras que van a estar, además de captar, captando la información procedente del medio, también van a llevar una respuesta hacia los canales pro-apoptósicos o anti-apoptósicos. Bien, entonces decimos que tenemos una célula viable, una célula normal y una célula en apoptosis. ¿Qué es lo que pasa en ambos casos?
En una célula normal hay una señal de supervivencia, hay un factor de crecimiento, ese ligando que va a... formar un complejo ligando receptor y que por tanto se va a emitir a generar señales que van a permitir la producción de proteínas antiapotóxicas, como es el caso de las proteínas B02, como se puede ver en la imagen, en la gráfica, de tal modo que no se pueda dar la liberación del citocromo C. Entonces esto es en una célula normal.
¿Qué es lo que pasa en una célula experimentando un proceso de apoptosis? Dice que ante una irradiación intensa, una radiación ionizante o una falta de señales de supervivencia, por ejemplo, decimos que esta es una neurona ya, una neurona que a la cual tiene una gran cantidad de mitocondrias. Y decimos que les hace falta estas neurotrofinas, estos factores de crecimiento nerviosos que hacen que se produzca el correcto desarrollo, crecimiento y supervivencia de la neurona.
Entonces ante esa falta de las neurotrofinas, neumorofinas, va a ser captado por las proteínas sensoras solo BH3, como vemos allí, y va a cumplir dos funciones. Bien, se van a ligar hacia los canales proteicos antiapotóxicos, como vemos allí, con el fin de que se produzca una inactivación, un bloqueo, y así pues evitar su función que era la de mantener la permeabilidad de la membrana mitocondrial externo y también estas proteínas sensuales se van a unir a las proteínas, a los canales proteicos proapuctósicos que van a inducir a la muerte. Entonces, si hay una mayor activación de proteínas proapuctósicas y hay una inhibición o bloqueo de las proteínas antipuctósicas, entonces si hablamos de esa relación, vemos que hay un desbalance, hay un desequilibrio en relación a la balance que les había comentado. Entonces esto va a hacer que se produzca la liberación del citocromo C y ahí pues al darse la liberación no solamente del citocromo C sino también por ejemplo del SMAC-Diablo se va a dar la activación de las cascadas.
pasas iniciadoras y con esto la consecución de la cascada de las caspasas y pues que tiene que ver ya con la apoptosis. Entonces decimos que... la activación de las caspasas iniciadoras, ¿qué es lo que pasa? Se ha liberado el citocromocé de la mitocondria y se va a unir a una proteína que es el factor 1 activador de la apoptosis.
Entonces al unir se va a formar un complejo al cual se lo conoce como apoptosoma. Entonces a este apoptosoma se va a ligar el aprocaspasa 9. Este aprocaspasa 9 al ligarse con el apoptosoma se activa por una escisión proteolítica que sucede en esta enzima. Se activa y ahí es cuando decimos que la caspasa 9 viene a ser la caspasa iniciadora de la vía mitococlial. O también llamada vía intrínseca.
Entonces... mucho ojo con esto. Entonces una vez que ya tenemos la caspasa nueva activa, esta a su vez nos va a activar las caspasas, por eso se produce la cascada de las caspasas y va a activar las caspasas ejecutoras, la 3, 6, 7. También en condiciones normales fisiológicas nosotros tenemos, o sea, en el caso de la célula, tiene unos factores inhibidores de la apoptosis que van a hacer que no se produzca la activación de las pasas ejecutoras y con esto pues asignose que no se pueda dar el proceso de evaluación de los componentes celulares. Pero como les había dicho, se había liberado no solamente el citocromo C del espacio intermitocondrial, sino que también se ha dado la liberación de las proteínas SMAC-D.
diablo, esta proteína va a inhibir la función de la proteína inhibidora de la apoptosis o del factor inhibidor de la apoptosis. Con esto lo bloquea de sancionar y esto hace que lo deje indigne al daño. al daño de una posible activación de estas traspasas ejecutoras, porque ya se ha quedado, se puede decir inactiva, bloqueada, estos factores inhibidores de la apoptosis.
Gracias a quién, o por acción de quién, de la proteína SMAC-Diablo. Entonces, ojo con este factor inhibidor de la apoptosis. Porque ya vamos a ver un resumen posteriormente que es lo que pasa con la vía extrínseca o la vía de los receptores de muerte.
En el caso de la vía extrínseca, pues se habla de los receptores de muerte, en el cual están situados a nivel de la membrana plasmática y que tendrán que unirse con algún ligando de muerte que está expresado en otras células. Pero cuando nos referimos a los receptores de muerte, estos son los receptores de muerte. son miembros o integrantes de la familia de los receptores de factores de necrosis tumoral. O sea, familia de los receptores TNF.
¿Y por qué los llamamos receptores de muerte? Porque tiene un dominio citoplásmico que llamamos dominio de muerte, como ustedes ven en la imagen. Y que tiene la capacidad de emitir señales propotóxicas inductoras de muerte hacia demás receptores y demás dominios infla o dominios citoplásmicos. Los receptores mejor estudiados son el receptor TNF de tipo 1. porque tipo 1 porque es aquel que tiene el dominio de muerte y también el FAS-C95 que es como vemos allí en la imagen que está presente con sus tres dominios este receptor de FAS ¿ya? FAS o C95 y otra cosa que quiero contundizar ¿por qué el TNF1 y no los otros tipos de receptores de factor de necrosis tumoral?
porque los demás no tienen dominio de muerte y por tanto no va a... emitir señales pro-opuptósicas y por tanto no nos van a servir para lo que respecta al tema de la opuptosis mediada por la vía extrínseca. Más bien los demás tipos están relacionados con lo que tiene que ver a la cascada inflamatoria.
Entonces, ¿cómo sucede esto en la vía extrínseca? En breves rasgos. La esterilidad de FAS... a nivel expresado en otra célula y que se une hacia el receptor de muerte, el receptor FAS, expresado en otra célula, entonces se forma el complejo ligandoreceptor.
Esto va a ser... como lo dice Robbins, que se produzca una configuración del sitio de unión con el FAD. O sea, que se va a unir el dominio de muerte del receptor FAD con el FAD, con la proteína.
adaptadora llamada fat entonces esta proteína adaptadora se va a unir a su vez a la pro caspasa 8 como vemos en la imagen al unirse estas dos va a permitir la activación de esta enzima mediante decisión proteolítica de esta proteína y pues así se forma la caspasa 8 activa que es la caspasa tasa iniciadora de la vía extrema. clínica. Y con esto se da la cascada de las caspasas y la apoptosis. Asimismo también tenemos lo que es una proteína llamada FIC, que es la que va a inhibir la vía de la apoptosis, o sea la vía extrínseca de la apoptosis al unirse a la pro-caspasa 8. Y pues esto hace que no se produzca ya la activación de esta y a su vez de las caspasas ejecutoras y no se produce el proceso de apoptosis.
La fase de ejecución de la apoptosis es como un resumen de lo que se ha hablado y tenemos la vía intrínseca y la vía extrínseca. En el primer caso nos decimos que está mediada por la apoptosoma. Habíamos hablado del citocromo C que se unía a la vía extrínseca.
a la PAF 1 y a su vez a este se unía la Procaspasa 8, que esto permitía su activación, decíamos, perdón, la Procaspasa 9 y esto daba su activación. a la caspasa 9 y que iba a ser la caspasa iniciadora de la vía intrínseca. En el caso de la vía extrínseca, cuenta estar mediada por el DISC, que es el complejo de señalización inductor de muerte.
Este complejo estaba dado por el ligando de FAS o ligando de muerte, el receptor de FAS o receptor de muerte y la proteína adaptadora FAT, que era la que se adhería al dominio de muerte del... receptor FAS, como les había mencionado en la anterior diapositiva. Entonces, este disc va a permitir que se pueda dar la activación de la procaspasa 8, la caspasa 8 activa, y pues estamos hablando aquí que ya tenemos a las caspasas iniciadoras, tanto de la vía implícita como de la vía extrínseca, la caspasa 8. Entonces, hasta aquí hablamos con lo que respecta a la fase de iniciación.
fase inicial, la que era de activación de las caspasas iniciadoras. Ahora, a partir de allí, estas dos vías que actúan independientemente van a converger, van a actuar como una sola y van a activar las procaspasas 3, 6 y 7 y a su vez van a activarlas y como vemos allí tenemos la caspasa 3, la caspasa 6, desde ahí van a unir a sus tratos y van a inducir proceso de apoptosis. Así también tenemos lo que eran las rutinas inhibidoras de la apoptosis como era el SIAP a nivel de la vía encrínseca y a nivel de la vía extrínseca era el FLIP que se unía más que todo a la procas pasa 8, tenía mayor afinidad a la procas pasa 8 y no se producía la activación de esta. Y la eliminación de las células muertas está dado por, o sea, en primera instancia decimos que la célula normal, hablando de sus moléculas, bioquímicamente en la membrana plasmática, la fosfatidilcerina, se encuentra a nivel de la capa interna de la membrana plasmática.
Pero, ¿qué pasa en los cuerpos apoptósicos? Esta fosfatidinserina se trasloca y se coloca en la parte externa de la cara. capa externa de la membrana plasmática. Y aparte de la fosfatidilselina, también tenemos la trombospondina que va a estar rodeando diversos cuerpos apoptósicos.
Entonces, teniendo la trombospondina, teniendo la fosfatidilselina, que es el principal ligando que permite el reconocimiento de la apoptosis por parte de fagocitos, esto va a hacer que se puedan adherir hacia esos macrófagos porque también tienen sus receptores para fosfatin y serina y sean también como quimiotrayentes incluyendo así la fosfatin y serina de los cuerpos apoptósicos hacia estos fagocitos y se pueda dar un proceso de destrucción y que no quede rastro alguno de este proceso de de muerto el celular. Y bien, para terminar les presento la imagen que nos muestra el libro. Nos dice ante un condicionamiento de lesión celular que puede estar dado por un mal plegamiento de proteínas, por un daño genotóxico dado por una radiación ionizante o una... supresión de factores de crecimiento, etc. Todos estos estímulos o falta de estímulos van a estar captados por los sensores, que son las proteínas solo BH3 que ya les había comentado anteriormente.
Estas van a estimular... a su vez a proteínas proapotóxicas que son las VAC, las principales y esto va a permitir que se produzca la liberación de enzimas, de proteínas como el citocromo C desde el espacio intermembranario de la mitocondria hacia el citosol. Y de allí es cuando se produce ya la activación de la caspasa iniciadora que viene a ser la caspasa 9. Por otra parte tenemos lo que es la vía de los receptores de muerte, la vía extrínseca en la cual está dado por el ligando de FAS, el receptor de FAS que es un receptor de muerte y a su vez dado por la proteína adaptadora FAD que va a activar a la procaspasa 8. una vez activada esta, pues viene a convertirse en la caspasa iniciadora de la vía extrínseca.
Entonces, teniendo la caspasa 9 y caspasa 8, ahí es cuando se conjugan, se convergen las dos vías que inicialmente habían actuado independientemente. independientemente. Entonces, teniendo a la caspasa 9 y caspasa 8, estas van a activar a caspasas ejecutoras 3, caspasa 6, caspasa 7 y una vez activadas estas caspasas ejecutoras se unen a diferentes sustratos de los componentes celulares.
Y así es cuando se produce su proceso de degradación. La formación de cuerpos apotósicos, como vemos ahí, los ligandos, digamos que sean ligandos de fosfatidil serina. Y estos son, como decir, quimiotrayentes para los fagocitos, como los macrófagos, que también tienen sus receptores para fosfatidil serina. Se unen, se forman esos complejos, emiten señales de degradación y destrucción y muerte de sus cuerpos apotósicos. Y hasta que no deja rasgo alguno.
Gracias. Y es así como se produce el proceso de apoptosis. Espero que haya sido de su agrado, de su entendimiento y haberles facilitado en algo para que al momento de leer ya en Robin se les haga un poco más fácil.
Cualquier duda no olviden dejarla en la caja de comentarios. Estaremos dispuestos a responderles. Que pasen muy bien queridos amigos y amigas. Gracias.