Estimados estudiantes, en esta oportunidad veremos el tema de biodisponibilidad y bioequivalencia. El objetivo de la clase es que podamos comprender el concepto farmacocinético de biodisponibilidad y su importancia en la elección de fármaco en la práctica clínica. Es un parámetro farmacocinético que siempre tenemos que considerar.
Comprender el concepto de bioequivalencia terapéutica y su relevancia actual en la práctica clínica. Conocer las características generales de los estudios de bioequivalencia y su marco regulatorio en nuestro país. Y comprender la importancia que tienen los estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia en nuestra práctica clínica y beneficio de los pacientes. Yo creo que todo es cierto cuando hemos tenido la posibilidad de comprar algún fármaco o algún familiar. Vemos este sello, ¿cierto?
Que dice bioequivalente en muchos fármacos. Pero, ¿qué significa? ¿A qué se refiere?
¿Cuál es la forma correcta de interpretarlo? Los estudios de bioequivalencia son, o cierto que son estudios de biodisponibilidad también, y son estudios de tipo farmacocinético que tienen como objetivo el demostrar si dos medicamentos son equivalentes terapéuticos y por ende son intercambiables. La biodisponibilidad, ¿cierto? , se define como la fracción de las dosis administradas de un fármaco que alcanza la circulación sistémica. Por lo tanto, describe la velocidad y la magnitud de absorción de un fármaco desde una forma farmacéutica hacia el sitio de acción.
Pero es un elemento crítico. En la eficacia clínica, ya que la acción farmacológica que tiene un medicamento está estrechamente relacionada con la concentración que alcanza en sus sitios de acción, ¿ya? O en sus receptores, ¿cierto?
O en el tejido diana. Ejemplo, si nosotros administramos por una, por la vía oral, ¿cierto? Una dosis de un fármaco X o un fármaco A, ¿cierto?
100 milígramos. y terminan absorbiéndose, ¿cierto? Finalmente 40 miligramos de ello, la biodisponibilidad de este fármaco sería equivalente a un 40%. Ahora, como la biodisponibilidad es difícil de medir en el sitio de acción, ¿cierto?
Y como es difícil... Ella se va a medir habitualmente en el plasma, que es nuestro cierto acceso más disponible. Ahora, este concepto se basa en la premisa que la concentración plasmática del fármaco está en equilibrio con la concentración en el sitio de acción.
Por supuesto, este equilibrio se va a lograr después de un cierto tiempo. Y es importante que comprendamos, ¿cierto? Algunos conceptos que se reflejan en la curva de concentración versus tiempo. Esto es la concentración plasmática de un fármaco, ¿cierto?
Con una dosis simple, ¿ya? Ahí nosotros vemos, ¿cierto? Que esta inclinación de la curva ascendente, el ángulo que se produzca acá, va a estar marcando la velocidad de la absorción. Y un parámetro bien importante que analizar es Cmax, que es la concentración máxima. Que tiene que ver con la dosis, por supuesto.
Por lo tanto, aquí se define la máxima concentración plasmática que alcanza el fármaco. Y esto es función de qué? De la velocidad de absorción y de la magnitud de la absorción.
Por lo tanto, si nosotros aumentamos la dosis, vamos a incrementar este Cmax. Si nosotros aumentamos la velocidad de absorción, también aumentamos este Cmax. Ahora.
El tiempo máximo, ¿cierto? Es el tiempo que tarda, todo este tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima. Por lo tanto, este parámetro refleja la velocidad de absorción y por lo tanto se va a reducir a medida que aumenta esta velocidad de absorción. Y el área bajo la curva, ¿cierto? De la concentración plasmática versus tiempo, va a ser proporcional a la cantidad total de fármaco que alcanza la circulación sistémica y por lo tanto va a caracterizar la circulación sistémica.
la magnitud de la absorción. Por lo tanto, la biodisponibilidad en estos términos significa la velocidad y la magnitud de absorción con la que un principio activo se hace disponible en la circulación sistémica y en el sitio de acción. Ahora, para determinar la biodisponibilidad para un fármaco que se administra por la vía oral, ¿cierto?
Nosotros vamos a tomar, ¿cierto? La vía de referencia, que es la vía intravenosa. Por lo tanto, vamos a tomar su área bajo la curva, ¿ya? Aquí, si se fijan, estamos comparándola. Por lo tanto, ¿cierto?
Nosotros vamos a calcular la biodisponibilidad. En relación a la proporción que tiene el área bajo la curva de la vía oral, en relación, ¿cierto? , al área bajo la curva de la vía intravenosa, ¿ya?
Que es el área bajo la curva de referencia, ¿ya? Por lo tanto, el área bajo la curva, en este caso, es máxima para una dosis determinada por la mutación intravenosa, ¿ya? Por lo tanto, aquí, nosotros sabemos que el área bajo la curva de tiempo versus concentración plasmática va a ir desde cero Gracias.
al infinito después que se administra una dosis simple. La biodisponibilidad absoluta se refiere a la comparación de la fracción de absorción de un fármaco en dosis idénticas a través de dos días. En este caso, cierta está la vía referencia y la vía oral.
Por lo tanto, vamos a calcularla. en base, ¿cierto? al área bajo la curva de la vía extravascular, la que estamos comparando en relación al área bajo la curva de la vía de referencia que es la intravenosa eso le llamamos biodisponibilidad absoluta a diferencia de esto la biodisponibilidad relativa va a comparar, ¿cierto?
la biodisponibilidad absoluta entre dos preparados de distinto origen, ¿ya? Fíjense que aquí tenemos el estándar, el que ya se conoce, pero por ejemplo por la vía oral, aquí no estamos comparando la vía venosa, ya está calculada la biodisponibilidad absoluta, y aquí vemos cierto el producto nuevo que queremos comparar. ¿Ya? Pero ambos tienen igual dosis y están administrados por la misma vía de administración.
Por lo tanto, aquí nosotros podemos comparar, o sea, calcular esta biodisponibilidad relativa en relación a comparar el área bajo la curva. Del producto que estamos testeando versus el área bajo la curva del medicamento estándar. Por lo tanto, este parámetro de biodisponibilidad relativa se usa para comparar días de administración, comparar preparaciones farmacéuticas y comparar fármacos similares con el original.
¿Ya? Por lo tanto, este es el parámetro que... miden los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, que son estudios, ¿cierto?
, farmacocinéticos que van a tratar de demostrar si los medicamentos son equivalentes y terapéuticos, o sea, lo que les dije, si son intercambiables uno por otro. En relación a esto, los estudios de biodisponibilidad relativa, ¿cierto? , cuando se compara en ellos la absorción de un fármaco desde formas farmacéuticas ¿Cierto? Tienen que contener una dosis químicamente equivalente.
Y aquí parámetros que son muy importantes son el Tmax, ¿cierto? El tiempo que tiene que ver aquí con la velocidad de absorción y la concentración máxima que se alcanza. Ahora, ¿a qué llamamos medicamentos originales o innovadores?
Aquellos medicamentos que están registrados y comercializados por un laboratorio innovador, por algo nuevo, ¿cierto? Por lo tanto, hubo un proceso de investigación y desarrollo para su descubrimiento. Por lo tanto, estos están parados en estudios preclínicos y clínicos en la literatura.
Y por lo tanto, va a haber una patente de por medio que va a proteger ese trabajo que fue largo y costoso durante ese periodo de tiempo. Por lo tanto, durante un periodo de tiempo que determina esta patente, ese laboratorio es el único que puede vender ese fármaco. Los medicamentos similares o de marca o de denominación genérica son medicamentos similares pero que tienen un nombre de fantasía.
Por ejemplo, nosotros sabemos que el de marca, por ejemplo, podría ser... El paracetamol quitadol, ¿ya? Pero la denominación genérica, ¿cierto?
En este caso va a ser el paracetamol común y corriente, paracetamol no, ¿ya? Ahora... Tienen el mismo principio activo y la misma forma farmacéutica del original. Son fabricados y comercializados por laboratorios distintos al innovador o al que los haya creado en algún momento.
¿Por qué? Porque la patente ya está caducada y se usan como un sustituto al original, o sea, son intercambiables. Por lo tanto, esto da la ventaja de que como no hubo necesidad de hacer todo lo que es la investigación y desarrollo, ¡Gracias! Estos fármacos deberían ser de mucho menor precio.
Por lo tanto, comparan ustedes. Parecido, ¿cierto? Pero, ¿son intercambiables?
¿Son lo mismo? Este es un gato, pero este no es un gato. ¿Bien? Por lo tanto... ¿Se tienen que hacer estudios para establecer la equivalencia terapéutica?
Porque el objetivo de esto, ¿cierto? Es tener dos medicamentos que sean intercambiables. O sea, dos medicamentos que tengan teóricamente el mismo efecto terapéutico. Por lo tanto, se van a hacer estudios comparativos para establecer esto.
Y una posibilidad son los estudios farmacodinámicos. Que en el fondo lo que van a hacer es evaluar si dos fármacos tienen el mismo mecanismo de acción y por ende el mismo efecto. Ya hay de diferentes formas, pero son muy complejos en la práctica.
Por lo tanto, no están recomendados para fármacos de vía oral, por ejemplo, que van a llegar a la circulación sistémica y que obviamente se puede hacer un estudio mucho más fácil que son los estudios de tipo fármaco cinético. También se pueden hacer estudios clínicos, ¿ya? Aquí se hacen similar a cuando se diseñó el fármaco por primera vez, ¿ya? Pero se van a hacer cuando no hay otra alternativa o cuando no se pueden hacer estudios in vitro o estudios farmacocinéticos ni farmacodinámicos.
¿Por qué? Porque son estudios clínicos, son muy costosos, son muy largos, son muy difíciles de lograr y a la vez son poco sensibles para demostrar equivalencia terapéutica. Pueden haber también estudios de liberación o disolución in vitro, que son estudios de bioexención de los estudios de bioequivalencia.
Aquí se ocupan más que nada para fármacos administrados por vía oral, que sean altamente solubles, que sean permeables y de rápida disolución. Y se va viendo el perfil cinético de disolución del principio activo en distintas condiciones, como por ejemplo, distintas condiciones de pH o distintas condiciones de velocidad de agitación del preparado. Pero... en un fármaco en que exista la posibilidad de hacer un estudio farmacocinético, siempre el estudio farmacocinético va a ser la primera opción. Y los más utilizados dentro de esta categoría son los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.
Cuando hablamos de bioequivalencia, nos estamos refiriendo a la ausencia de diferencia significativa en la biodisponibilidad de equivalente farmacéutico, o sea, que tenga el mismo principio activo y la misma formulación. En el fondo están hablando de diferencias en la biodisponibilidad relativa de estos equivalentes farmacéuticos. ¿Cuándo? Cuando se administran en la misma dosis, en condiciones similares y en un estudio diseñado adecuadamente.
En el año 84 la FDA aprueba, ¿cierto? Genéricos a través de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. De aquí parte este requisito.
Ahora, el supuesto fundamental para la bioequivalencia es que cuando dos formulaciones del mismo principio activo son equivalentes en su biodisponibilidad, deberían lograr el mismo efecto terapéutico. Aquí obviamente tiene el mismo principio activo, por ejemplo, un innovador con su similar. ¿Y qué significa esto?
Que logre el mismo efecto terapéutico. Que deberían ser equivalentes terapéuticos. Eso es lo que se quiere buscar. Ahora, el objetivo de estos estudios de biodisponibilidad-bioequivalencia es demostrar que dos medicamentos que contienen el mismo principio activo y la misma formulación, fabricados por dos laboratorios diferentes, son equivalentes terapéuticos y por lo tanto los podemos intercambiar. O sea, el paciente podría comprar uno u otro.
Ahora, en la legislación chilena hay muchas normas y leyes. ¿Qué resguardan esto? Partiendo de la ley de derechos y deberes de los pacientes, la ley que regula la investigación científica en seres humanos, la protección a la vida privada y protección de datos personales, y la norma técnica que regula la ejecución de ensayos clínicos con productos farmacéuticos en seres humanos.
Por lo tanto, esto está regulado. Está regulado también por los consensos internacionales, que hay con normas de buenas prácticas clínicas y de buenas prácticas de laboratorio, y también por los comités de ética. ¿Cierto?
Que van a aprobar el protocolo que se va a aplicar en un estudio en particular. Que el objetivo siempre aquí es proteger los intereses de los participantes. Por lo tanto, cuando se desarrollan estos, estamos hablando que se van a desarrollar en diferentes etapas.
En la etapa 1 es la etapa organizativa, o sea, donde se van a aprobar los protocolos, ¿cierto? Por los distintos comités. Aquí hay acuerdos de plazos enmarcados, ¿cierto? , en la legislación chilena y todo con aprobación del Instituto de Salud Pública.
En la etapa 2 va a haber un enrolamiento de los sujetos y de la muestra, por lo tanto, en la etapa clínica. En la etapa 3, que es la etapa bioanalítica, se van a hacer las mediciones de las concentraciones de los fármacos. En la etapa 4, que es la etapa farmacocinética y de bioteística, se va a hacer el modelamiento matemático para la predicción.
Y en la etapa 5, la verdad que se confecciona un informe que se le va a entregar a las autoridades respectivas, por ejemplo, al Instituto de Salud Pública o al Ministerio de Salud. En general, los sujetos que participan, ¿cierto? en estos estudios, son voluntarios sanos, ¿cierto? Y que se disponen en dos grupos con igual número.
Obviamente, el tamaño muestral va a depender, ¿cierto? del fármaco y de características, ¿cierto? de la patología y de su frecuencia, ¿ya?
En general, ¿cierto? Son hombres y mujeres mayores de edad. Y se va a comparar el producto de referencia, o sea, el innovador, el producto de estudio que se pretende comercializar o adquirir en la farmacia, con el producto en estudio.
Este es el que se pretende comercializar y este es el innovador, que se compara con él. Por lo tanto, se genera un estudio randomizado, doble ciego cruzado, un estudio clínico aleatorizado en el fondo, donde se administran dosis únicas. Y se va a dejar un periodo de watch out, un periodo de depuración, que se calcula en 10 vidas medias plasmáticas del fármaco. Y esto es lo que asegura que el fármaco sea eliminado completamente del voluntario. Por lo tanto, aquí nosotros tenemos el periodo de estos dos grupos y la secuencia.
Aquí tenemos el grupo 1, el grupo 2 y el periodo 1 y 2. En el primer periodo, en la primera etapa, el grupo 1 va a utilizar el fármaco en estudio y el grupo 2 el de referencia. Obviamente el objetivo va a ser de dos secuencias y de dos periodos para cubrir todas las variables que puedan existir o las dudas que se pueden tener por qué un fármaco y no el otro o por qué uno y luego el otro. O sea, cada sujeto se va a comparar, si fíjense ustedes, a sí mismo, porque en el periodo 2 estos sujetos están utilizando el de referencia y estos están utilizando el contrario, ¿cierto?
El de estudio. Por lo tanto, cada uno se compara. Y a cada sujeto se compara consigo mismo. Todos reciben los dos fármacos durante el periodo.
Y el watch out, el periodo de limpiamiento, depuración que se saca, es de 10 vidas medias plasmáticas. Ahora, en los tiempos de muestreo... ¿cierto?
Los parámetros de estos tiempos ya se conocen porque ya se estudió el innovador en su momento por lo tanto lo que quiero saber es si el fármaco en estudio se comporta como el innovador por lo tanto ¿cierto? van a estar todas estas fases predefinidas ¿cierto? También las técnicas analíticas van a estar validadas previamente para medir la concentración sanguínea y de esa forma tener la sensibilidad analítica necesaria para llegar a concentraciones muy bajas ya que están viendo todos los puntos de las curvas. Los parámetros a ser evaluados en general es la forma y el área bajo la curva del gráfico, concentración versus tiempo. Por lo tanto aquí nosotros evaluamos la velocidad de absorción, que tiene relación con la concentración máxima, y el tiempo en que se alcanza esa concentración máxima, el grado de absorción, cierto, que tiene que ver con el área bajo la curva, esto habla de magnitud, y el intervalo de confianza, que para datos con transformación logarítmica debería estar entre 80 a 125%.
Si nosotros miramos las formas de dos curvas acá, tenemos dos fármacos, el innovador y el genérico que están comparados. ¿Ven? Curva roja, innovador, curva azul, el genérico. Si ustedes se fijan, igual son bastante similares las curvas.
Pero de forma de objetivar si estos dos fármacos son efectivamente bioequivalentes, es a través de analizar la velocidad en que se absorben. por lo tanto se evalúa la concentración máxima y el tiempo en que se alcanza esto, y el grado de absorción, como les había dicho, ¿cierto? El área bajo la curva. Y el rango de aceptación para el área bajo la curva y CMAG es con un intervalo de confianza del 80 al 125%, ¿cierto? Como yo les había dicho, para datos con transformación logarítmica.
Al ojo, nosotros en este ejemplo tenemos... dos fármacos también, la formulación TES, ¿cierto? que es la que estamos analizando y la innovadora, fíjense ustedes, ¿cierto?
que se ve claramente que la formulación innovadora tiene un patrón de comportamiento muy similar al de referencia, al TES y es por eso que es muy útil mirar las curvas independiente que formalmente se tienen que entregar los parámetros desde el punto de vista biostatístico, ¿ya? pero aquí, ¿cierto? es muy probable que sean efectivamente bioequivalentes. Si nosotros vemos estas dos curvas, ¿cierto? Son más distintas.
Por lo tanto, eso hace altamente probable que estos no sean bioequivalentes. ¿Por qué? Porque las concentraciones máximas son distintas. Y los tiempos en alcanzar esa concentración máxima también son distintos. O sea, la velocidad en que se absorben estos dos fármacos evidentemente es distinta.
Respecto al marco regulatorio en Chile de estos estudios, ¿cierto? Todo parte desde el Ministerio de Salud que a través del Instituto de Salud Pública regula esto a través de la ANAMED, o sea, la Agencia Nacional de Medicamentos que depende directamente del ISP. En Chile hay hartos reglamentos, ¿cierto? No, no hay tantos, pero estos son los más importantes.
Ya está el Reglamento del Sistema Nacional de Control del Producto Farmacéutico, la Política Nacional de Medicamentos en la Reforma de Salud del 2004, y en el 2005 hay una norma que define los criterios destinados a establecer equivalencia terapéutica en productos farmacéuticos en Chile. El objetivo de todo esto es asegurar el acceso de la población a productos farmacéuticos que sean de igual calidad e idealmente de menor costo. Eso es lo que se busca en el fondo. Por lo tanto, en el 2005 parte todo esto, que finalmente lleva a que hayan diferentes normas técnicas que definen los principios activos que deben demostrar equivalencia terapéutica con su respectiva lista de productos de referencia.
Por lo tanto, aquí la ANAMEV dice si este es el fármaco X que debe demostrar equivalencia terapéutica y este va a ser el innovador de referencia. ¿Cuál es el problema de eso? Que por cada principio activo que se decide que debe demostrar cierta equivalencia terapéutica, hay muchos medicamentos. Por tanto, elegir cuál es un poco complejo.
Y la cantidad de medicamentos que deberían demostrar equivalencia terapéutica en el fondo es muy grande. Fíjese usted. Cardiovascular, respecto a 1, tenemos 7 principios activos, 133 medicamentos. La enfermedad infecciosa, por 4 principios activos tenemos 40 medicamentos.
Por lo tanto aquí el MINSAL, el ISP, el ANAMED han hecho un calendario donde van agregando los principios activos de acuerdo a las prioridades que haya en salud. Respecto a resoluciones vigentes, hay centros aprobados por el ISP. De estudios en vivo hay 7 en Chile. que son respecto a universidades, tres en Argentina, tres de México, cuatro en India y uno en Colombia, y en centros in vitro, ciertos estudios in vitro, dos en Chile, dos en Argentina, dos en Brasil y uno en India. Por lo tanto, el Ministerio puede pedir a laboratorios extranjeros que hagan estos estudios igualmente.
Por lo tanto, el Instituto de Salud Pública, ¿cierto? Ustedes pueden ver que si un usuario quiere saber cuáles son los fármacos que se exige bioequivalencia en el país, puede visitar estas páginas web que están disponibles para toda la población. Y el Instituto Salud Pública obliga a llevar este sello obligatorio para poder reconocer fácilmente los medicamentos que han demostrado ser bioequivalentes de acuerdo a estos laboratorios y a estas prescripciones.
Si miramos esa curva, ¿cierto? Que es el caso, por ejemplo, del uso de clorpropamida, ¿cierto? De tres productos, en este caso, aprobados en diferentes marcas.
Aquí dos demostraron bioequivalencia. Fíjense ustedes, porque se parecen, ¿cierto? A y B.
Pero este, C, mostró una biodisponibilidad bastante menor. Por lo tanto, aquí solo A y B serían bioequivalentes. Aquí. Estos dos productos, ¿cierto?
Un estudio de biodisponibilidad relativa de dos formas farmacéuticas de diferente origen. Fármaco A, fármaco B. Lo que uno puede ver acá, ¿cierto?
Es que el fármaco B tiene una menor inclinación acá, ¿cierto? La absorción, por lo tanto, es más lenta. Por lo tanto, aquí A y B no van a ser bioequivalentes, solo por mirarlo.
Por lo tanto, la bioequivalencia es necesaria para que los pacientes puedan acceder a medicamentos similares. de menor costo, teniendo la tranquilidad, ¿cierto? , de que tiene un efecto terapéutico comparable al medicamento innovador. O sea, si compro el más barato voy a saber que es lo mismo. Y a futuro la idea es que todos los medicamentos similares que se venden en Chile, que requieran demostrar bioequivalencia terapéutica, ya sea en vivo o in vitro, cuenten con los estudios correspondientes.