Salut la machine ! J'espère que t'es toujours au top parce que moi je suis toujours au top. Allez on est reparti pour une troisième carte mentale sur la variation génétique et santé, mais cette fois sur les altérations du génome et la cancérisation.
Vous êtes prêts ? C'est parti ! Altération du génome et cancérisation.
Dans cette vidéo, à travers une carte mentale, nous allons aborder 4 grands thèmes. Nous verrons tout d'abord quels sont les mécanismes cellulaires à l'origine d'une cancérisation. Nous allons nous intéresser aux facteurs génétiques, aux facteurs environnementaux et voir comment est-ce qu'on peut lutter contre cette maladie.
Tout va commencer par des lésions dites précancéreuses. Certains tissus vont subir des divisions anarchiques de cellules bénignes, c'est ce qu'on appelle la dysplasie. On va distinguer une dysplasie de faible grade et une dysplasie de haut grade. Dans ce cas, la masse de cellules anarchiques ne représente pas plus d'un tiers du tissu.
Dans 60% des cas, cette dysplasie va disparaître toute seule. Dans une dysplasie de haut grade, l'étendue des cellules anarchiques représente plus du tiers du tissu normal. Voici un exemple de dysplasie gastrique de haut grade. Ce qu'on appelle muqueuse gastrique, c'est l'ensemble des cellules qui constituent la paroi de l'estomac.
Vous voyez qu'à gauche, elle est différente. Nous avons ici une dysplasie de haut grade. Vous voyez ici une multiplication anormale des glandes gastriques, celles qui produisent les subdigestifs. Et entre ces glandes, tous les petits points noirs que vous voyez, ce sont des cellules intervenant dans une réaction inflammatoire, en l'occurrence des globules blancs. Mais voilà, cette dysplasie n'est pas synonyme de cancer.
En effet, les cellules sont nombreuses, mais normales. Il n'y a pas encore eu de mutation spontanée à l'origine d'un cancer. Beaucoup de personnes vivent avec des dysplasies et ne sont pas pour autant malades.
On peut citer Gaten Mataradzo, que vous connaissez bien, qui a une dysplasie cléidocranienne. qui l'empêche d'avoir des dents de devant, ce que vous voyez ici, c'est un appareil dentaire. L'absence de dents résulte du fait que son palais n'est pas formé normalement. Si au fur et à mesure des nombreuses divisions que vont subir ces cellules, des anomalies apparaissent et sont conservées, on peut atteindre le stade de cellules malignes.
Ces cellules malignes, par rapport aux cellules bénignes, vont perdre l'inhibition de contact et vont pouvoir se diviser indéfiniment. Dans un tissu normal, non atteint par un cancer, les cellules sont en contact les unes avec les autres. Et du fait qu'elles soient toutes collées les unes aux autres et qu'elles ne disposent pas forcément de place pour se diviser, leur système de division va être freiné. De plus, le fait d'être en contact avec des cellules voisines, le fait de les toucher, va leur signaler qu'il n'y a pas de place.
C'est ce qu'on appelle l'inhibition de contact. Le simple fait de toucher des cellules voisines empêche la division cellulaire de s'activer. Eh bien, les cellules malignes, elles s'en fichent qu'il n'y ait pas de place.
et elle s'en fiche d'être en contact avec les autres. Donc, perte de l'inhibition de contact et division indéfinie. Et nous atteignons ainsi le stade de la lésion cancéreuse.
La lésion cancéreuse va évoluer en 5 stades. Au démarrage du mécanisme, nous avons donc une dysplasie qui se met en place, c'est-à-dire que nous avons des cellules qui apparaissent, mais ces cellules sont bénignes. Mais voilà, c'est une des cellules mutes, elle va devenir une cellule maligne, et va commencer à se diviser, et à occuper de la place. C'est le stade 0 où le cancer se trouve localisé à une zone restreinte. Si les multiplications anarchiques continuent, nous allons avoir une masse de cellules suffisamment importante pour former ce qu'on appelle une tumeur, et on la qualifiera de tumeur in situ.
Donc ici, je vous parle d'un carcinome, c'est-à-dire une tumeur d'un épithélium, d'une peau, in situ, parce qu'il reste dans l'endroit où il a été formé. Au stade suivant, il s'effectue une néo-angiogénèse. Néo veut dire nouveau, Angio, angiologue, ce sont les artères et les veines. Le médecin qui s'occupe des artères et des veines, c'est l'angiologue.
Donc ici, genèse, fabrication, de nouveaux vaisseaux sanguins. Ce sont les cellules de la tumeur qui ont libéré dans les tissus environnants des molécules provoquant la fabrication de vaisseaux sanguins. À partir de ce moment-là, il va y avoir rapport en oxygène et nutriments aux nombreuses cellules du cancer.
Et celui-ci va pouvoir rapidement se développer. Il va envahir les tissus voisins. On parle d'un stade invasif. Enfin, en stade 4, les cellules malignes acquièrent une nouvelle capacité, celle de se déplacer. Elles vont rentrer dans le système lymphatique ou dans le système sanguin, vont circuler jusqu'à un autre organe, s'y installer.
Et on va voir apparaître une tumeur secondaire ou métastase. Alors en général, il n'y en a pas qu'une qui se met en place, mais plusieurs. Donc on reprend, stade 0, nous sommes dans une zone restreinte in situ.
Stade 1, nous avons une tumeur in situ. Stade 2, elle fait 1 à 2 mm. et elle provoque une néoangiogénèse. Nous avons à ce moment-là un apport de nutriments, la tumeur se développe, nous sommes au stade 3, elle devient invasive. Et au stade 4, nous sommes au stade des métastases, où il y a une mobilité des cellules à travers l'organisme, et la maladie devient systémique car elle touche plusieurs organes.
Le stade terminal sera le stade du décès. Alors il y a deux grandes conséquences liées à l'apparition d'une lésion cancéreuse. Tout d'abord, une perte de fonction de l'organe. Tout simplement parce que les cellules n'assurent plus leur rôle.
Et enfin, les cellules cancéreuses vont étouffer les autres cellules qui n'ont pas muté. Au contraire, dans certains cas, les cellules cancéreuses vont être trop actives et il va y avoir une hyper-sécrétion de protéines ou d'hormones produites normalement par les cellules de l'organe. Intéressons-nous maintenant aux facteurs génétiques. Les cancers ont deux origines, les mutations héritées et les mutations en cours de vie.
Les mutations héritées concernent 5 à 10% des cancers. Elles modifient la susceptibilité des individus à développer des cancers. On peut citer en exemple les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Ces gènes interviennent dans la réparation de l'ADN. La version mutée de ces gènes est dominante et elle provoque des cancers des seins et des ovaires.
L'étude des arbres généalogiques des familles touchées par les cancers du sein et de l'ovaire montre effectivement le caractère dominant de cette mutation. Ce sont des allèles de prédisposition. En effet... Dans une population âgée de 70 ans, en temps normal, il y a 12% de risque de développer un tel cancer. Si les individus possèdent le gène BRCA2, ils ont 45% de risque de développer un tel cancer et 55 à 65% s'ils possèdent la forme mutée de BRCA1.
Si le risque est fortement étudié chez les femmes, il ne faut pas oublier que ces cancers peuvent toucher les hommes. Intéressons-nous maintenant aux mutations qui se réalisent au cours de notre vie. Intéressons-nous aux mutations qui touchent les gènes oncogènes. et les gènes anti-oncogènes, ça veut dire les gènes qui produisent des cancers et ceux qui empêchent les cancers.
Pour les gènes oncogènes, prenons l'exemple du gène RAS. La protéine RAS est une protéine qui va pénétrer dans le noyau et activer les gènes de division cellulaire. Cette protéine doit être activée par un signal déclenché par la fixation d'un facteur de croissance sur son récepteur. Il existe une mutation qui enclenche une surexpression du récepteur. À ce moment-là, on va avoir une hyperactivation.
de la protéine race, et à ce moment-là, on va voir une hyperactivation des gènes de division. Mais voilà, il se trouve qu'il existe une mutation du gène race, qui va provoquer la production d'une protéine non pas inactive, mais une protéine directement active. Ce qui veut dire qu'il n'y a plus aucun contrôle du milieu extérieur sur l'activité de cette protéine.
À ce moment-là, il va y avoir production continue de cette protéine race, il va y avoir entrée continue dans le noyau de cette protéine, et il va y avoir... activation continue des gènes de division, ce qui veut dire qu'il va y avoir division cellulaire indéfinie. Donc en résumé, l'allèle normale va être à l'origine d'une protéine race inactive, qui sous l'influence d'un facteur de croissance va s'activer et va contrôler les divisions cellulaires.
Alors que l'allèle muté est dominant, il va produire une protéine race active, il n'y a aucun contrôle de la part du facteur de croissance, et il va donc y avoir une forte division cellulaire. Pour les gènes anti-oncogènes, prenons l'exemple de la protéine P53. La protéine P53 intervient dans la régulation du cycle cellulaire. En effet, le cycle cellulaire ne se déroule pas sans contrôle.
Il va y avoir un point de contrôle avant l'entrée en phase S. Qu'est-ce qui va être contrôlé ? Eh bien la structure de l'ADN.
Si l'ADN est endommagé, il ne faut pas laisser la cellule poursuivre son cycle au risque de stabiliser des mutations. Ainsi, il y a un arrêt à la fin de la phase G1, qui est une phase où il y a préparation de la cellule à la synthèse de l'ADN et des enzymes vont se charger de vérifier la structure de l'ADN. Si l'ADN est lésé, la protéine P53, qui était jusqu'à présent inhibée par MDM2, va être libérée et elle va avoir deux actions. Elle va arrêter la division cellulaire pour permettre la réparation de l'ADN par d'autres enzymes et quand la réparation sera effectuée, elle va enclencher la reprise de la division. Si l'ADN ne peut pas être réparé, elle va provoquer la mort de la cellule, c'est ce qu'on appelle l'apoptose.
Cela permet d'éviter de conserver des mutations. L'action de la protéine P53 permet une certaine stabilité cellulaire et génétique. Elle évite donc les cancers.
Voilà pourquoi on l'appelle anti-oncogène. La protéine P53 est un facteur de transcription, c'est-à-dire qu'elle se fixe sur un promoteur d'un gène et permet à ce moment-là à l'ARN polymérase de se fixer pour lire le gène. S'il n'y a pas de facteur de transcription ou s'il y a un répresseur, l'ARN polymérase ne pourra pas se fixer. Quel est donc le rôle de la protéine P53 en tant que facteur de transcription ? Eh bien c'est très simple.
Au moment du contrôle de la structure de l'ADN à la fin de la phase G1, s'il y a une cassure des doubles brins d'ADN, une enzyme ATM est recrutée. Celle-ci va phosphoryler l'inhibiteur de la protéine P53 et permettra à celle-ci d'être libre. Elle va pouvoir se fixer sur un gène et activer la transcription de ce gène. Il va y avoir production d'une protéine qu'on appelle la P21. Et cette protéine P21...
va aller se fixer sur une molécule appelée CDK2-cycline. Je vous rassure, ce n'est pas au programme, mais c'est juste pour comprendre comment ça marche. Et cette molécule CDK2-cycline va devenir inactive du fait de la fixation de P21.
Or, quel est le rôle de cette CDK2-cycline ? Eh bien, c'est elle qui permet d'entrer en phase S. Donc, vous comprenez bien que si le gène de la P53 est muté, la protéine P53 ne pourra pas se fixer sur son promoteur.
Elle ne pourra donc pas... initier la production de protéines 21, il n'y aura donc pas d'inhibition de la CDK2-cycline, et il n'y aura donc pas d'arrêt de la division cellulaire. Il y aura alors multiplication anarchique et cancer. Donc l'allèle normal est dominant, il permet de produire une protéine P53 normale qui va bloquer le cycle cellulaire et permet la réparation de l'ADN. Si l'ADN n'est pas réparable, la protéine P53 va déclencher l'apoptose, c'est-à-dire la mort de la cellule.
En cas de mutation, l'allèle mutée étant récessif, il faut donc deux exemplaires de celui-ci pour que la protéine P53 apparaisse mutée. A ce moment-là, le cycle cellulaire ne sera pas bloqué, il y aura des divisions cellulaires anarchiques, deux cellules qui contiennent des erreurs au niveau de leur ADN. Les mutations qui apparaissent au cours de la vie peuvent être spontanées ou induites, et à ce moment-là, elles le seront, sous l'influence de facteurs environnementaux. Un des facteurs responsables de la cancérisation, c'est l'alimentation. Celle-ci est responsable de 30 à 40% des cancers.
Si l'alimentation est tellement déséquilibrée qu'il y a une obésité qui se met en place, l'obésité va être responsable de 4% des cancers. Si l'indice de masse corporelle dépasse la valeur de 35, le risque est augmenté de 1 tiers. On peut citer également les agents mutagènes avec par exemple l'alcool, qui va être responsable d'un état inflammatoire permanent favorisant le cancer. On peut citer également le tabac, dont la fumée contient de nombreux produits toxiques, dont notamment le benzopyrène.
qui altère l'ADN. Il provoque une désamination de la guanine, empêchant ainsi dans la structure de l'ADN que la guanine s'associe avec une cytosine et il va y avoir association avec une adénine ou une thymine. On peut citer également les rayonnements UVB qui, chez certaines personnes ayant des mutations chez des gènes de prédisposition, vont déclencher un xéroderma pigmentosum. On peut citer également tous les rayonnements radioactifs mais également l'amiante. Certains agents pathogènes comme les virus peuvent être responsables de cancer.
Et on pense au HPV, Human papillomavirus qui sont responsables à eux seuls de 82% des cancers du col de l'utérus. Il existe de nombreuses souches de papillomavirus. Certaines vont se contenter d'intégrer leur génome à celui des cellules et provoquer une simple dysplasie prenant la forme d'une verrue.
Quand un papillomavirus infecte des cellules de l'épithélium du col de l'utérus, il sera responsable d'une petite masse de cellules. Dans 60% des cas, ces masses se résorbent. Mais si des mutations apparaissent, les cellules mutées vont se multiplier et on aura affaire à un carcinome. A partir du moment où la dysplasie bascule en stade cancer, il n'y a plus d'autre choix que de traiter, et si nécessaire, de procéder à une hystérectomie, c'est-à-dire le retrait de l'utérus.
Comme vous pouvez le constater sur ce graphique, les papillomavirus en rouge sont responsables d'une grande quantité de cancers. On peut citer également quelques bactéries, comme l'Hicobacter pylori, qui est responsable du cancer de l'estomac, mais également des parasites, comme la douve de Chine, qui en s'enquistant dans le foie, Déclenche des cancers. Intéressons-nous maintenant aux moyens de lutte, en commençant par les moyens de prévention et de protection.
Pour prévenir tout risque de cancer, il suffit avant tout d'éviter les agents pathogènes et mutagènes. Pour cela, respectez les consignes d'hygiène et les consignes de sécurité sur votre lieu de travail. Ensuite, nous sommes régulièrement invités à réaliser des dépistages. Cela permet de lancer des traitements précoces et d'éviter le traitement chirurgical.
Enfin, consommons des aliments protecteurs et faisons-nous vacciner. comme le vaccin pour le virus HPV, qu'il est recommandé de pratiquer chez les jeunes filles à partir de 11 ans, et au plus tard, à la fin de l'année du premier rapport sexuel. Des études épidémiologiques sont régulièrement effectuées. Elles permettent à travers les statistiques de déterminer la prévalence des cancers dans certaines zones.
Des études plongénomiques ont permis de mettre en évidence de nombreux SNP dans le gène de la protéine P53. Et enfin, les études permettent de donner le taux de survie pour chaque cancer face au traitement. et le taux de mutation face au mutagène afin de pouvoir mettre en place une prévention efficace.
Enfin, il existe deux catégories de traitements curatifs. Les traitements locaux, ça va consister en une chirurgie, exciser la partie atteinte, la radiothérapie où on va lancer des rayons sur les cellules atteintes, ou la curithérapie où on va injecter directement des éléments radioactifs dans la tumeur. On peut avoir un traitement curatif systémique, c'est-à-dire général, Ou on peut demander au patient d'ingérer de l'iode radioactive, ou d'ingérer des anticancéreuses, c'est la chimiothérapie, ou encore de pratiquer une immunothérapie en lui faisant ingérer des anticorps spécifiques des cellules cancéreuses.
Enfin, grâce à tous ces traitements, on peut observer des rémissions, c'est-à-dire des périodes où la maladie ne s'exprime plus, qui peuvent malheureusement se terminer par des épisodes de rechute. Dans tous les cas, quand la rémission est complète, c'est-à-dire qu'on est plusieurs années sans expression de la maladie, On est guéri ! Voici donc l'ensemble des informations concernant l'altération du génome et la cancerisation. A bientôt !