W dzisiejszym odcinku porozmawiamy o lekach hipolipemizujących, czyli lekach wpływających na poziom lipidów we krwi. Żeby zrozumieć dokładnie działanie leków hipolipemizujących i sens ich działania, musimy zrozumieć tak naprawdę jak wygląda metabolizm lipidów. Załóżmy, że tu jest przewód pokarmowy, wątroba, naczynia krwionośne oraz tkanki. Tak jak na przykład mięsień sercowy, ale tak naprawdę to co tam się dzieje, dzieje się w wielu innych mięśniach i tkanka tłuszczowa. Więc tak, cholesterol, który spożywamy z pokarmem musi trafić do krwi. i trafia on najpierw do ściany tak naprawdę do enterocytów przez taki wymiennik NPC1L1, wymiennik Niemana-Pica i trafia on do ściany. Podobnie kwasy tłuszczowe wchłaniane z pokarmu, które już zostały rozłożone, triglicerydy do kwasów tłuszczowych razem z cholesterolem, wytwarzane są hylomikrony, czyli takie... Lipoproteiny, czyli tak naprawdę zbudowane z błony lipidowej usianej białkami struktury, które w środku zawierają cholesterol i kwasy tłuszczowe. I te hylomikrony wchłaniane są do chłonki, do limfy, aby z nią trafić następnie do krążenia systemowego. Kwasy tłuszczowe zanim zostały spakowane do hylomikronów, na nowo zostały zsyntetyzowane z nich trójglicerydy. Więc te trójgliceryndy w hylomikronach są rozkładane przez lipazę lipoproteinową. Takie enzymy, które znajdują się na powierzchni endotelium, wśród błonka naczyń krwionośnych. I wtedy właśnie kwasy tłuszczowe uwolnione z tych hylomikronów są zużywane po prostu w tkankach, na przykład w mięśniach. A tak samo trafiając do tkanki tłuszczowej, kwasy tłuszczowe są magazynowane ponownie w formie trójglicerydów I po prostu te adipocyty, komórki tkanki tłuszczowej magazynują w ten sposób lipidy. Taki hylomikron pozbawiony części właśnie trójglicerydów nazywany jest hylomikronem resztkowym i trafia on dalej do wątroby, gdzie oddaje z siebie właśnie kwasy tłuszczowe oraz cholesterol. Cholesterol w wątrobie oprócz tego, że przychodzi z helomikronów, również może być w wątrobie syntetyzowany. On jest syntetyzowany z takiej jednostki, takiej substancji łącznikowej metabolizmu, acetyloka enzymu A. Dzięki reduktazie HMG-CoA, która pełni dosyć istotną rolę w bardzo długiej i skomplikowanej przemianie, ale ten enzym jest kluczowy, zaraz powiem dlaczego. Ten cholesterol może być również endogennie przez wątrobę wytworzony. Z kwasów tłuszczowych resyntetyzowane są triglicerydy i razem cholesterol, triglicerydy, część białek są pakowane i wytwarzane są lipoproteiny VLDL, czyli lipoproteiny o małej gęstości, które zawierają duże ilości triglicerydów. I taki VLDL trafia z powrotem do krwi, gdzie dalej przez tkanki jest zużywane, są jego trójglicerydy i podobnie lipaza lipoproteinowa, tak jak na hylomikrony, działa na VLDL, który stopniowo jest pozbywany kolejnych trójglicerydów. Kiedy taka ilość trójglicerydów VLDL-u istotnie spadnie, mówimy, że to jest IDL, czyli lipoproteina takiej pośredniej gęstości, a jeżeli już dalej, dalej, dalej właśnie te trójglicerydy są rozkładane, kwasy tłuszczowe pochłaniają te tkanki, ostatecznie taki VLDL przechodzi w LDL, czyli lipoproteiny o małej gęstości, która zawiera duże ilości cholesterolu. I co się może z tym LDL-em dziać? Ten LDL, inaczej też zwany złym cholesterolem, cholesterol zawarty w tej cząsteczce może zostać sfagocytowany przez makrofagi właśnie powierzchni endotelium i brać udział, osadzać się właśnie w blaszce miażdżycowej, a taki makrofag Cholesterolem LDL zamienia się w komórkę piankowatą i jest właśnie w składzie blaszki miażdżycowej. Ale oprócz tego cholesterol LDL, czy lipoproteina małej gęstości zawierająca dużo cholesterolu, bo tak naprawdę powinniśmy mówić, bo to nie jest cholesterol, który luzem pływa sobie we krwi, dalej jest też wychwytywany po prostu przez tkanki, które posiadają receptory dla cholesterolu LDL. I przekazuje właśnie ta lipoproteina cholesterol tkankom, który cholesterol jest po prostu niezbędny do budowy jakichkolwiek błon komórkowych. Cholesterol jest niezbędny do budowy błony komórkowej, on stabilizuje błonę. Dodatkowo też z cholesterolu syntetyzowane są hormony steroidowe. Receptory dla LDL znajdują się również w wątrobie, gdzie ostatecznie ten LDL z powrotem trafia do wątroby, oddając w wątrobie cholesterol. Opowiem teraz nieco o HDL-u, tak zwanym dobrym cholesterolu, czyli lipoproteinie o wysokiej gęstości. HDL ma dosyć duże łącznikowe znaczenie w funkcjonowaniu tego całego układu lipoprotein, ponieważ on zawiera na swojej powierzchni dużo różnych tak zwanych... Apo lipoprotein, czyli takich białek na powierzchni lipoprotein, jest to apolipoproteina E czy też apolipoproteina C2. I ten HDL zawierający te lipoproteiny, te cząsteczki HDL-u wytwarzane w wątrobie, one przekazują właśnie ApoE i ApoC2 na cząsteczki hylomikronów czy VLDL-i czy IDL-i, ponieważ posiadanie na swojej powierzchni... Właśnie tych apolipoprotein jest niezbędne do tego, żeby lipaza lipoproteinowa mogła odpowiednio działać i rozkładać trójglicerydy znajdujące się w tych cząsteczkach lipoprotein. Podobnie cząsteczki HDL-u mogą również odbierać cholesterol, zabierać cholesterol z blaszek miażdżycowych, zabierać cholesterol z lipoprotein o małej gęstości i dalej zanosić go do wątroby, gdzie przekształcany jest w kwasy żółciowe, wydalane razem z żółcią do przewodu pokarmowego, więc cholesterol HDL po pierwsze umożliwia wykorzystywanie trójglicerydów, żeby pozbywać się ich z tych lipoprotein, tych przejściowych VLDL i DL, ale również potrafi właśnie zabierać ten cholesterol i kierować go na taki szlak przemiany w kwasy żółciowe, co pozwala tego cholesterolu się pozbyć. Przyjrzyjmy się jeszcze właśnie tym rodzajom lipoprotein. Więc wyróżniamy lipoproteiny o bardzo małej gęstości, bardzo małej density lipoproteiny. Lipoproteiny o małej gęstości, low density lipoproteins, no i te o dużej gęstości, czyli high density lipoproteins. I te o bardzo małej gęstości zawierają bardzo dużo trójglicerydów, mniej cholesterolu i dosyć mało białek względem siebie tak naprawdę. Lipoproteiny LDL zawierają mało trójglicerydów, a bardzo dużo cholesterolu i sporo białek, natomiast HDL... Zawierają mało trójglicerydów, dosyć sporo cholesterolu i bardzo dużo białek. Zaburzenia lipidowe, w których mamy nadmiar VLDLi i zgromadzonych w nich trójglicerydów nazywamy hipertriglicerydemiami, natomiast zaburzenia związane z ogromną ilością LDLu to hipercholesterolemie. Leki stosowane w obniżaniu poziomu VLDLi to m.in. fibraty oraz niacyna, która nie jest w Polsce stosowana, więc w ogóle też o niej dzisiaj nie będę mówił. Natomiast w hipercholesterolemiach najważniejsze znaczenie mają statyny, następnie ezetymib, inhibitory PCSK9 i żywice wiążące kwasy żółciowe, tzw. żywice jonowymienne. Opowiem najpierw o cholesterolu LDL, ponieważ właśnie poziom tych lipoprotein znacząco wręcz wpływa na ryzyko sercowo-naczyniowe. Bardzo wysoki poziom LDLi wpływa na rozwój miażdżycy, miażdżycy w naczyniach krwionośnych, szczególnie niebezpieczny jest rozwój w naczyniach wieńcowych, w naczyniach mózgowych, w tętnicach obwodowych. Krótko mówiąc bardzo wysoki poziom LDL jest bardzo niekorzystny i właśnie wpływa na to ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych. Aby ocenić odpowiednio to ryzyko u pacjenta, który do nas się zgłasza powstały specjalne tablice SCORE, a tablice takie zmodyfikowane specjalnie pod populację polską to są tablice POLSCORE i na podstawie tych tablic Po pierwsze płci pacjenta, wieku pacjenta, tego ile pacjent ma lat, jak jest jego średnie ciśnienie tętnicze skurczowe oraz jaki jest poziom cholesterolu całkowitego. Możemy stwierdzić jakie jest ryzyko zgonu z powodów sercowo-naczyniowych w ciągu 10 lat i tutaj jeżeli już u pacjentów znajdziecie jaki jest wiek, wszystko zaznaczycie, to się okaże. I właśnie w tej punktacji skor, ile jest procent na ten zgon. I tak, jeżeli skor wynosi ponad 10%, to jest bardzo duże ryzyko sercowo-naczyniowe. Do tej grupy bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego zaliczamy również pacjentów, którzy mają udokumentowaną chorobę sercowo-naczyniową. Na przykład mają udokumentowaną próbami obrazowymi chorobę niedokrwienną mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, czy przebyli jakiś ostry zespół wieńcowy, ale również pacjenci z cukrzycą, z uszkodzeniami narządowymi. To są pacjenci bardzo dużego ryzyka, pacjenci z ciężką przewlekłą chorobą nerek, czy pacjenci chorzy na hipercholesterolemię rodzinną. Jest to właśnie taka choroba genetyczna, właśnie związana z zaburzeniami metabolizmu LDL-i. I w związku z tym tych LDL jest bardzo, bardzo dużo. I w takim bardzo dużym ryzyku, gdzie skor jest powyżej 10, nasza docelowa wartość cholesterolu LDL, do którego dążymy lecząc pacjenta lekami, to jest poniżej 55 mg na decylitr. W przypadku dużego ryzyka to jest między 5 a 10% w skor. a dodatkowo jeszcze pacjenci ze znacznie nasilonymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowymi, czy umiarkowaną przewlekłą chorobą nerek, wtedy GFR wynosi między 30 i 60, czy też hipercholesterolemię rodzinną bez właśnie jakichś tam powikłań, czy dodatkowych czynników ryzyka, wtedy docelowo chcemy obniżyć poziom LDL cholesterolu. poniżej 70 mg na decylitr. W przypadku umiarkowanego, gdzie skory jest między 1 a 5%, czy u młodych osób chorych na cukrzycę typu 1 czy 2, dążymy do LDL-u poniżej 100, a u osób z małym ryzykiem sercowo-naczyniowym taka docelowa wartość LDL-i dla nas to jest poniżej 115 mg na decylitr. Dlatego spójrzmy jeszcze raz tutaj i zastanówmy się nad mechanizmami działania leków, które są stosowane właśnie w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL. Najważniejsze leki stanowiące podstawową grupę stosowaną u praktycznie każdego pacjenta starszego, który ma w pewien sposób jakieś problemy sercowo-naczyniowe to są statyny. Statyny to są leki, które blokują reduktazę HMG-Ka, czyli tego endogennego syntetyzowanego przez wątrobę cholesterolu jest mało. Jest go na tyle mało, że wątroba na swoje funkcjonowanie, na wytwarzanie kwasów żółciowych, na wytwarzanie VLDLi itd. potrzebuje więcej cholesterolu, czyli zwiększa się ekspresja receptorów. dla tej lipoproteiny LDL i jest ona w większym stopniu wyłapywana z krwi. Kolejny lek, ezetymib, to jest bloker tego transportera NPC1L1, czyli on zapobiega wchłanianiu cholesterolu z przewodu pokarmowego. Dalej żywice wiążące kwasy żółciowe, one wiążą kwasy żółciowe, bo kwasy żółciowe, które powstają z cholesterolu i są... z żółcią wydalane, one potem są resorbowane. Mówi się o takim krążeniu wątrobowo-jelitowym tych kwasów żółciowych, a jeżeli one zostaną związane, to już nie mogą być zresorbowane, więc tego cholesterolu właśnie w wątrobie będzie mniej. Jeszcze jest ostatnia, taka najnowsza grupa turbo nowoczesnych leków, tak zwanych inhibitorów PCSK9. Myślę, że to są... W ogóle bardzo skomplikowana nazwa, w ogóle szkoda gadać, żeby głowa nie zabolała. W każdym razie PCSK9 to są takie czynniki, które na komórkach, nie tylko hepatocytach, ale na wszystkich komórkach, one promują endocytozę receptorów dla LDL i ich zniszczenie. Więc jeżeli PCSK9 zablokujemy tym inhibitorem PCSK9, To te receptory LDL nie będą niszczone, a na powierzchni komórek będzie tych receptorów więcej i cholesterol z krwi, ta lipoproteina LDL będzie wychwytywana właśnie przez tkanki, przez komórki. Statyny te najważniejsze leki, blokery, reduktazy HMG-KoA. To między innymi rozłowa statyna, atorwa statyna, simwa statyna, prawa statyna, alowa statyna, uuuu, tych nazw jest trochę, ale tak naprawdę pierwsze dwie rozłowa statyna, atorwa statyna są to statyny najczęściej właśnie przepisywane i też właśnie o najlepszej prasie, o najlepszych udowodnionych właśnie działaniach. One obniżają stężenie cholesterolu LDL we krwi. Wpływają również na poziom triglicerydów, podnoszą poziom HDL-u, ale to ten cholesterol LDL jest głównym punktem zaczepienia. Oprócz tego statyny mają takie dodatkowe działania, mówimy o działaniach plejotropowych, takich jak stabilizacja blaszki miażdżycowej, poprawiają funkcjonowanie śródbłonka, czy działają immunomodulująco, zmniejszając właśnie te działanie czynników zapalnych, które mogłyby promować właśnie powstawanie blaszek miażdżycowych. Jeżeli chodzi o czas półtrwania tych leków, to ruzuwa statyna i atorwa statyna, one mają długi czas półtrwania, on wynosi 24 godziny, natomiast pozostałe statyny to jest tylko 12 godzin. Dlatego pozostałe statyny często jest zalecenie, żeby przyjmować je wieczorem, ponieważ właśnie w nocy i nad ranem, Ten metabolizm takiej syntezy tak naprawdę cholesterolu LDL jest najbardziej nasilony, więc wtedy lepiej przyjmować je wieczorem. W przypadku rozuwastatyny, atorwastatyny nie ma takiego zalecenia i mogą one być przyjmowane w dowolnych porach dnia. Warto pamiętać o działaniach niepożądanych statyn. Najbardziej takie może prozaiczne, ale też upierdliwe dla pacjenta to są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, biegunki, zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia. Nic ciekawego, ale są jeszcze dwa takie inne dosyć poważne działania niepożądane, które powinniśmy mieć na względzie. Zapalenie wątroby, dlatego u pacjenta przed włączeniem statyn należy właśnie sprawdzić enzymy wątrobowe, alaty, aspaty. Jeżeli u pacjenta te alaty, aspaty są powyżej trzykrotności górnej granicy normy, nie włączamy wtedy statyn, ponieważ statyny mogą dodatkowo... powodować, nasilać to zapalenie wątroby. Po 8-12 tygodniach od włączenia statyn standardowo kontrolujemy ponownie alaty aspaty i patrzymy jak wygląda to wszystko. Jeżeli alaty aspaty wzrosły powyżej 3-krotność albo równa 3-krotność górnej granicy normy dla tych enzymów należałoby te statyny odstawić albo zmniejszyć dawkę. Podobnie miopatię czyli bóle mięśniowe. A w ostateczności w jeszcze rzadszej ilości przypadków mogące doprowadzić do rhabdomiolizy, czyli istotnego uszkodzenia, zniszczenia komórek mięśniowych z uwolnieniem dużej ilości kinazy kreatynowej, ale również uwolnieniem dużej ilości mioglobiny. Mioglobina jako ten barwnik magazynujący tlen w mięśniach działa nefrotoksycznie, on uszkadza kłębuszki nerkowe, mogąc prowadzić... do ustrego uszkodzenia nerek. Dlatego w tych miopatiach zawsze też warto skontrolować kinazę kreatynową przed włączeniem leku. Natomiast ponowne badanie nie wykonuje się go rutynowo, ale wtedy jeżeli pacjent przyjdzie i zgłosi się, że ma objawy miopatii, czyli bóle mięśniowe, jeżeli wtedy ta kinaza kreatynowa wzrosła powyżej czterokrotności górnej granicy normy, to należałoby odstawić te leki. No i wtedy jest całe kombinowanie co tu zrobić, jeżeli pacjent faktycznie musi mieć istotnie obniżony poziom cholesterolu LDL, a jednak ma działania niepożądane, to musimy jednak polegać na pozostałych lekach, takich jak np. ezetymib, czyli bloker tego transportera NPC1L1. Ion zazwyczaj jest stosowany jako dodatek do statyny, jeżeli stosując statynę w maksymalnej dawce nie jesteśmy w stanie osiągnąć docelowego poziomu cholesterolu LDL. Natomiast jeżeli statyna jest nietolerowana, możemy również zastosować ezetymib w monoterapii, chociaż ezetymib ma dużo słabsze działanie niż statyna. Druga ta grupa leków, o której jeszcze mówiłem, to inhibitory PCSK9, czyli te właśnie leki takie bardzo nowoczesne, które blokują właśnie to PCSK9, prowadząc do zwiększenia ilości receptorów dla LDL na tkankach. Ten lek Evolocumab czy Alirocumab są to leki stosowane podskórnie. raz na dwa lub cztery tygodnie, więc tak naprawdę można powiedzieć, że sposób dawkowania stosowania tych leków jest bardzo wygodny. I te leki mają bardzo silne działanie obniżające LDL i raczej są zarezerwowane do leczenia jako dodatek do statyn i ezetymibu. Jeżeli w maksymalnych dawkach ezetymib ze statyną nie jesteśmy w stanie osiągnąć docelowego LDL-u lub stosowany z ezetymibem, jeżeli pacjent nie toleruje statyn. Tylko należy pamiętać, że ten inhibitor PCSK9 na razie w Polsce nie jest refundowany. Są owszem programy lekowe, ale wyłącznie dla pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią, a nie w przypadku np. pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, np. ponieważ przebyli zawał serca, a nie jesteśmy w stanie obniżyć im tego cholesterolu LDL. I jeszcze co najgorsze, no to właśnie nie jest refundowany, a sam lek jest straszliwie drogi, bo jedyny dostępny w Polsce preparat kosztuje około 1400 zł za taką kurację. Wśród działań niepożądanych mogą wystąpić łatwiej jakieś infekcje, grypa, nieżyt nosa, zatok, czy reakcje uczuleniowe, czy też zmiany w miejscu podania, no bo to jest podanie podskórne, czyli jakieś może krwiaczki podskórne, coś takiego może wystąpić w przypadku stosowania inhibitorów PCSK9. Żywice jonowymienne takie jak cholestyramina, kolestypol, kolesevelam. Jeżeli chodzi o w Polsce dostępny jest tylko kolesevelam i one mogą być jako dodatek do statyny albo wyłącznie jakby zamiast statyn jeżeli jest nietolerowana. No tylko problem jest taki, że te leki są po prostu ciężko tolerowane przez pacjentów. Przeciwwskazaniem jest wysoki poziom trójglicerydów. ponieważ one mogą zmniejszać poziom cholesterolu, ale zwiększyć stężenie trójglicerydów, więc przy bardzo wysokim poziomie trójglicerydów jest to przeciwwskazanie do stosowania żywic jonowymiennych. Jeżeli chodzi o te działania niepożądane, to przede wszystkim dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego i to tak tragiczne, że mało który pacjent chce przyjmować te leki, chociaż te żywice tak naprawdę stosowane są w postaci tabletek powlekanych i te tabletki stosuje się, tam się powieka 4-6 tabletek. powiedzmy raz dziennie, ale no niestety te zaparcia, wzdęcia, bóle brzucha są po prostu często dla pacjentów nieznośne, a poza tym... Te leki prowadzą do zaburzeń wchłaniania różnych substancji, związków, żelaza itd., ale również leków. W przypadku stosowania beta-blokerów, tiazydów, digoksyny czy leków przeciwkrzepliwych stosowanie żywic jonowymiennych może istotnie zmniejszyć działanie tych leków, bo nie zostaną wchłonięte z przewodu pokarmowego. Dlatego te inne leki stosując żywice jonowymienne... powinny być przyjmowane godzinę przed lub 4 godziny po zastosowaniu żywic. Ostatnia grupa leków, o której powiem to fibraty, czyli leki stosowane w celu obniżenia poziomu trójglicerydów przede wszystkim, ale również częściowo cholesterolu LDL. Należą do nich takie leki jak fenofibrat, ciprofibrat i właśnie zmniejsza głównie poziom trójglicerydów. I poziom tego cholesterolu VLDL, natomiast LDL też w niewielkiej ilości. I jak on działa? Właśnie fibraty działają w taki dosyć pokręcony sposób, ponieważ działają one na receptory jądrowe PPR-alfa, wpływając właśnie tak naprawdę na cały metabolizm lipidowy. To pobudzenie... PPR-alfa pobudza lipazę lipoproteinową oraz pobudza w tkankach całą maszynerię enzymów, które przeprowadzają betaoksydację kwasów tłuszczowych, czyli uzyskiwanie energii ze spalania kwasów tłuszczowych. Więc tak naprawdę można powiedzieć, że pobudza katabolizm lipidów prowadzący do zmniejszenia właśnie ich ilości. Podobnie pobudzenie PPR-alfa. również zwiększa ilość ApoA1, ApoA2, co przekłada się po prostu na wzrost tego cholesterolu HDL, lipoproteiny wysokiej gęstości, jak również zmniejsza poziom ApoC3. ApoC3 działa na lipazę lipoproteinową i inne tutaj mechanizmy jako taki bloker. Więc jakby blokując ten bloker, prowadzimy do tego zwiększonego katabolizmu, który też przekłada się na zmniejszone wymiary VLDL-i i trochę zmniejszoną strukturę, która sprawia, że też powstaje z nich mniej LDL-i. Czyli ostatecznie można powiedzieć, że w taki sposób to doprowadziło przez ten receptor jądrowy. To jest dosyć skomplikowane działanie na poziomie. bardzo głęboko komórkowym. Jeżeli chodzi o przeciwwskazania do stosowania fibratów, to nie powinniśmy ich stosować przy GFR-ze poniżej 50 ml na minutę, czyli uszkodzeniu nerek, niewydolności wątroby, kamicu żółciowej czy ciąży, bo nie wiem czy o tym wspomniałem, ale oprócz żywic jonowymiennych, to tak naprawdę wszystkie te leki stosowane właśnie w nadmiarze lipidów, działają teratogennie, więc są przeciwwskazane absolutnie w ciąży, tak samo statyny, tak samo ezetymib, inhibitory PCSK9 są w ciąży absolutnie przeciwwskazane. Wśród działań niepożądanych to również mogą wystąpić założenia rządkowe i jelitowe, zapalenie wątroby, czy też miopatie prowadzące do rhabdomiolizy. Więc widzicie, to są bardzo, bardzo podobne działania niepożądane jak w przypadku statyn, dlatego stosując fibraty razem ze statynami... absolutnie musimy pilnować tych alatów, aspatów, kinazy kreatynowej, czy nie dzieje się nic niedobrego, ponieważ te negatywne efekty stosowania statyn czy tam fibratów, jak jedno z drugim połączymy, to będą dużo bardziej nasilone. Dzięki bardzo za ten odcinek, zapraszam do obejrzenia innych odcinków na kanale, a jeżeli chcesz być na bieżąco, zasubskrybuj kanał klikając w guziczek. Możesz również zostać moim patronem i wesprzeć mnie w tworzeniu filmów. Do zobaczenia!