Fins ara! Avui us parlaré ara una mica, a partir d'ara, sobre salut. Però fixeu-vos que poso un interrogant, ja veureu per què.
Parlaré una mica de genoma, sobretot d'expressió gènica, d'epigenoma i de micro. RNAs, són dels dos temes més, més, més recents que hi ha en temes de genoma, de genòmica en general, però poso el salut en interrogant perquè realment són els mecanismes que que ens fan estar sants i quan deixen de funcionar ens fan estar malalts. Per tant, és salut o manca de salut quan no funcionen bé.
Parlarem d'algunes malalties, bacteris i virus i microbioma, per descobrir que, en el fons, els bacteris són els nostres millors aliats. Encara que a vegades ens facin posar malalts, també. Per tant, són les malalties amb un interrogant.
De teràpies, parlarem una mica de cèl·lules mare, la selecció d'embryons i de teràpia gènica, també tot coses que han començat a funcionar a partir del 2000-2005, i finalment, en cinc minuts, perquè mai queda massa més temps, una mica de com aprenem, de com funciona el cervell quan aprenem coses. Comencem pel genoma. Les persones tenim aquesta dada que vaig posar quan vaig fer el primer taller al setembre, a principis d'octubre, ja està desfasada. Tenim al voltant d'uns 22.000 gens. S'ha reduït encara més el nombre de gens.
Quan va començar el projecte Genoma Humà es deia tindrem 100.000 gens. Per què? Doncs perquè ja se sabia quantes proteïnes teníem utilitzant mètodes de diferenciació de proteïnes, mètodes de...
electroforètics, que les separen en funció de càrrega i mida, tenim unes 100.000 proteïnes amb el famós dogma central de la biologia molecular, un gen, una proteïna. Que els dogmes difícilment... fàcilment funcionen. I amb ciència, de fet, s'ha discutit molt. Quan Francis Crick li va anomenar dogma, s'ha discutit molt si la va encertar o la va espifiar de dalt a baix.
De fet, no és un dogma, perquè la ciència no es pot moure mai amb dogmes. Val la pena també comentar-ho als alumnes, quan parleu, per exemple, de biologia molecular o de genètica. I, a més a més, no és cert. Això d'un gen, una proteïna, no és cert.
I ara veureu en seguida per què. Seguim tenint 100.000 proteïnes. De fet, en tenim més, tenim una voltant de proteïnes i només 22.000 gens.
Aquí alguna cosa falla. Clar, això no deixa de ser curiós, perquè la mosca de la fruita, un altre dels grans models experimentals que es fan servir en genètica, en té 14.000 de gens. Clar, tenim 8.000 gens més que una mosca, i això ens fa tan diferents d'una mosca. Home, a nivell celular som força diferents. I el cuc intestinal, un dels altres grans models experimentals, C.
elegans, té al voltant de 20.000 gens. Ara una mica menys, també s'ha quedat amb 18.000, 19.000, però igualment són 4.000 menys, fem números rodons, que nosaltres. Clar, amb 4.000 gens es justifica que un cuc sigui un cuc i nosaltres siguem molt més que un cuc? Clar, dir molt més és una visió molt antropocèntrica.
Què vol dir molt més que un cuc? A nivell de tipus cel·lulars, ser elegants té una dotzena, una quinzena, 20 tipus cel·lulars diferents, nosaltres més de 200. Per tant, a nivell celular, som 10 vegades o 5 vegades més, sí, 10 vegades posem més complexos que un cuc. Com s'ho fan aquests 4.000 gens per marcar la diferència?
De fet, no és qüestió de la quantitat, sinó de la qualitat, allò que es diu sempre. De com funcionen aquests gens. El truc està en la regulació de com funcionen els gens.
I de fet, molts d'aquests avenços en biomedicina... fan èmfasi en la regulació. Ja no amb els gens.
Els gens, el genoma humà es va seqüenciar, l'any 2003 va sortir la seqüència, després s'ha anat polint, perfilant, tot el que vulgueu. L'important ara és la regulació. Vosaltres ho sabeu perfectament bé que el flux d'informació gènica passa de l'ADN a l'ARN, que madura, es converteix en...
amb RNA-MisG, que surt del nucli, arriba als ribosomes. Els ribosomes són taules de treball inespecífiques, on l'únic que serveixen és per posar en contacte aquest MisG amb els RNAs de transferència que porta encarregat l'aminoàcid corresponent per anar sintetitzant la proteïna. De fet, els autèntics protagonistes de la traducció... ni tan sols els RNAs de transferència, són els enzims que saben distingir cada RNA de transferència i li enganxen l'aminoàcid corresponent a sobre. Aquests enzims tan oblidats, jo no els havia estudiat a la facultat, no sé vosaltres, els que sou més joves, però els que sou de la meva quinta, si fa o no fa, no en parlàvem d'això, doncs són els autèntics protagonistes.
Enzims fins fa poc marginats. Bé, això implica, tot aquest circuit implica molts nivells de regulació possible, molts. I algunes de les coses que veurem en aquesta primera part... de sessió d'avui fan èmfasi en aquests nivells de regulació.
Tot el que hi havia en aquella part que dèiem la salut va sobre regulació. Com us deia el Genoma Home es va publicar Doncs ja fa més d'una dècada, Science i Nature. Nature, la part que veia seqüenciat al Consorci Públic, i Science, l'empresa privada Celera Genomics, que encara que a vegades hi hagi gent que ho pugui pensar, no implica que els gens que han seqüenciat ells estiguin patentats o estiguin sota cap secret industrial de res.
Són perfectament públics, perfectament accessibles, perquè no es pot patentar un gen. No es pot patentar res que es trobi a la... atura. El que es patenta són aplicacions.
Això sí. Si jo dic, agafo aquest gen i l'aplico per curar no sé què i dissenyo aquesta aplicació, això sí que ho puc patentar. Patent amb els uns com amb els altres.
El projecte Genoma Humà, per si teniu ganes, anava a dir, no de treballar-lo amb els alumnes, però sí que ells hi juguin. De fet, són més bons amb qualsevol cosa web que tots nosaltres junts, qualsevol d'ells. segurament és més bo que els informàtics no, però que la resta de mortals sí doncs és molt divertit veure com troben enseguida com funciona tot això és perfectament públic aquí teniu aquest enllaç que hi podeu entrar és una de les diverses maneres que s'hi pot entrar teniu tots els cromosomes humans si en cliqueu un Us surt el cromosoma amb uns quants dels marcadors que té, no són pas tots els gens, però si llavors cliqueu damunt d'una de les regions s'amplia i aleshores comencen a sortir cada vegada més i més marcadors o més i més gens d'aquella zona i clicant damunt d'algun d'aquests gens us surt tota la seva història, totes les publicacions, totes les publicacions que s'han fet. sobre aquell gent, etcètera, etcètera.
És una font, és una base de dades. impressionant que depèn d'això. Això és un petit espòiler de propaganda.
Si us interessen els gens humans, a partir del setembre, segurament cap al novembre o desembre, sortirà un llibre que es dirà 100 gens que ens fan humans, que és un buidatge d'aquests 22.000 gens, triar-ne 100 i veure com ens fan humans. Bé, el genoma és la punta de l'isaberc. Vale, aquest 20.000.
i 2.000 gent són la punta de l'Isaberc. La part important està a sota, és la que va enfonsar el Titanic i és el que s'està treballant ara. Una de les maneres d'entendre què implica tot això que hi ha submergit a sota és veient què codifica, en general, en grans termes, el genoma humà.
Fa uns anys, l'any 2008, aproximadament, es va iniciar un projecte que s'ha anomenat el projecte ENCODE, Sones Inicials d'Enciclopèdia dels Elements de l'ADN, en anglès, que el que pretén és definir tots els elements funcionals del genoma humà, no només els gens, i això ja ens ho dona el projecte Genoma Humà, hi havia errors, però ja ens ho dona, no, no, els elements funcionals. Se n'ha fet... hi ha un parell de alliberacions de dades, hi ha una petitíssima part del genoma feta, per tant també és un estímul pels alumnes que es vulguin dedicar a això, la gran feinada que encara queda la gent que treballa amb això, però les dades que hi ha són impressionants. Abans que comencés aquest projecte, amb les dades que hi havia del genoma humà, l'1,1% del genoma eren exons, per tant zones codificants. El 24% eren introns, per tant seqüències de dins del gen, però que no són codificants.
I el 75% restant no se sabia què feia, no tenia funció. Sí que es parlava que hi ha intensificadors, que promouen l'expressió dels gens, ara en parlarem una mica, però no quedava massa clar. era l'ADN escombraria, l'ADN de xalles, o el young DNA, com deien en anglès.
Una expressió molt desafortunada. Quan parleu amb qualsevol genetista sempre us dirà jo això no m'ho he cregut mai, però la veritat és que era una expressió que fèiem servir tots. Per tant, alguna cosa sí que ens hauríem de creure.
Els resultats d'aquests dos alliberaments de dades que s'han fet, el 2012 i el 2020, del 2014 indiquen que el 80% del genoma sí té funció i l'altre 20% o no en té o no la coneixem encara. Però això del DNA escombraria desterrat completament, no hi ha DNA que s'obri. El nombre d'exons ha crescut fins al 2,9%.
Costa d'entendre. Si hem disminuït el nombre d'agents, com és que ha augmentat el nombre d'exons? Ara us ho explico. És una de les coses que vindran primer. El 20% continua encenint trons.
Això ja ens dona una pista, fixeu-vos. Ha passat del 24 al 20. I aquest 4% ha quedat incorporat en els exons. No ben bé, no és una suma matemàtica estricta, però fixeu-vos que hi ha un trasbassament, com els partits polítics quan hi ha eleccions que es passen els vots dels uns als altres i després tothom diu que ha guanyat, doncs aquí han guanyat els altres. exons, en aquest trasbassament. Un 20%, d'aquest 80%, un 20% són promotors i intensificadors, zones que regulen l'expressió dels gens.
i la resta fins al 80%, ja portaríem ara aquí un 43%, aproximadament, la resta són zones implicades en la topologia de l'ADN, amb la forma que té, que està implicada en l'expressió, en microRNAs, unes noves seqüències codificants que s'han trobat i que són importantíssimes, se n'han trobat més de 20.000, per tant, hi ha tants o més microRNAs. nars diferents que gens, i zones per modificacions epigenètiques, que també estan implicades en el control de l'expressió dels gens. Tot ens porta cap a la regulació de l'expressió. El model clàssic d'expressió dels gens, que continua sent vàlid, ens diu que, si imagineu que aquí veieu la fletxa aquesta, que es belluga per aquí, si aquí comença la zona codificant del...
amb el triplet inicial, la TGI inicial que hi ha sempre, just per davant hi ha la zona que s'anomena del promotor mínim, que és on s'uneixen una sèrie de proteïnes que el que fan és acompanyar la polimerasa d'RNA per començar a transcriure el gen. Dins d'aquesta zona hi ha algunes seqüències molt conegudes, com la famosa caixa tata. És una zona, un tros de seqüència que té moltes T's i moltes A's, i que va molt bé perquè és una zona molt conservada, per tant... La mateixa maquinària serveix per a tots els gens i, a més a més, és una zona on es pot començar a obrir més fàcilment la doble cadena d'ADN. Sabeu que per transcriure, perquè una cadena serveixi de motlle per fer el missatger, ens cal saber com es fa.
separar les dues cadenes. Quina zona millor per fer-ho que una zona amb A i T perquè entre les A i les T, entre adenines i timines, hi ha dos ponts d'hidrogen. I entre citosines i guanines n'hi ha tres. Per tant, és més fort. Aquest tros és més dèbil relativament, però és un lloc útil per començar.
Una altra de les zones que hi ha per aquí, que aquí no està marcada, és el que s'anomena la... la zona CG, que és una zona molt rica en citosines i guanines. De fet, només té citosines i guanines.
i guanines. I això es deia així, clar, això és perquè quan s'obre per la caixa tata la progressió de la cadena a l'obrir-se no vagi al revés. Trae una zona amb Cs i Gs, per tant una unió més forta.
Bé, potser sí que també serveix per això, però no és el seu principal objectiu. Ara, després veureu quin és. De moment només apunto que existeix aquesta zona.
I per davant de tot això, o a vegades dins el gen, o fins i tot darrere, el gen, hi ha altres seqüències que són les anomenades intensificadores o silenciadores, que són les que bloquegen la transcripció del gen, on s'uneixen factors de transcripció. Són proteïnes que indiquen, quan s'uneixen, on s'ha d'expressar el gen, en quin moment, en quina intensitat. Per tant, estan regulant, literalment, l'expressió d'aquell gen. És un sistema modular molt útil.
Per aquests intensificadors, no és que cada gen tingui els seus propis i diferents dels altres. Molts són compartits. Totes les cèl·lules...
per exemple, nervioses, tenen un intensificador típic de teixit nerviós que permet que totes elles expressin el conjunt d'agents típics de cèl·lula nerviosa. Per tant, és un estalvi. El mateix factor de transcripció Serveix per a tots els gens d'aquestes cèl·lules. Clar, totes les cèl·lules nervioses expressen tots els gens de cèl·lula de neurona, no?
Les dopaminèrgiques expressaran un, les serotoninèrgiques uns altres. després o abans, l'ordre no és necessàriament aquest, però al costat d'aquest intensificador típic de neurona hi ha un altre que és típic de neurona dopaminèrgica. Amb la qual cosa, a base d'anar empalmant diferents intensificadors, acotes cada vegada més l'expressió d'aquest gen. I totes les dopamínègiques han de funcionar sempre constantment, potser unes més estona, unes menys.
I, per tant, diferents intensificadors van regulant l'expressió concreta de cadascun dels gens, estalviant seqüències d'ADN i, per tant, factors de transcripció. Això genera una paradoxa curiosa, i és que els factors de transcripció són proteïnes, com qualsevol proteïna està codificada amb un gen. Un gen que, per expressar-se, necessita més factors de transcripció. Factors de transcripció que estan codificats amb altres gens.
Si anéssim continuant per aquesta via, acabaríem empalmant tots 22.000 gens per dir, perquè al final en funcioni un pobre que és l'únic que treballa... calla, calen els altres 22.000 perquè van anar s'activant els uns als altres. Això és un error.
És un error perquè no és una seqüència lineal d'activacions, sinó que això funciona en xarxa. De forma que molts gens s'activen i reactiven els uns als altres. El mateix gent pot estar utilitzant-se de factor de transcripció per molts altres gens diferents i al mateix temps pot ser utilitzat per un altre.
altra funció en un altre lloc de la cèl·lula. Per tant, es forma una mena de xarxa. Una cosa que és molt útil.
És molt útil, per exemple, en medicina regenerativa, quan treballem amb cèl·lules mare, perquè per activar una cèl·lula mare no ens cal conèixer tota la xarxa de gens per posar-la en marxa. No. Només coneixent quins són els gens claus que estan a la vora de la xarxa, activo aquests gens i la resta de la xarxa es posa en marxa sola.
És com el motor d'un cotxe. Quan donem la volta a la clau, encara hi ha claus que van en butó. o apreten amb el dit. No estic agafant biela per biela del motor i fent-les pujar una a una.
No. Un sol gest, un sol moviment, m'ho activa tot amb cascada. Doncs això és exactament igual. Per tant, és molt útil.
Després, com veureu, el gran avenç amb cèl·lules mare ve d'identificar els quatre gens que estan fora, que estan als límits de la xarxa i que l'activen tota. Quatre, només quatre. Una altra de les moltes xarxes gèniques que hi ha és igual perquè en veieu diverses. Clar, tota aquesta complexitat d'agents, zones reguladores, fa que...
Moltes mutacions puguin provocar algun tipus de patologia. Moltes no, moltes són neutres. Són els diferents alels que tots tenim, per això cadascú de nosaltres és diferent de qualsevol altra persona. Però sí que hi ha vegades que quan la mutació passa a no sé on i és tal tipus de mutació que et canvia... aquest aminoàcid per un altre, tenim la malaltia allà.
En aquest moment s'han identificat una mica més de 10.000 malalties d'origen genètic. Que Déu-n'hi-do. No que n'hi hagi moltes.
Lògic, si tenim 22.000 gens, molts poden fallar, sinó que ja se n'han identificat moltes. Trobo que és espectacular quantes ja en tenim identificades. Amb un treball que es va fer l'any 2007, es van analitzar 14.000 gens de 270 persones diferents i es va veure que la major part de mutacions que causen algun tipus de malaltia no es troben a la zona codificant del gen, sinó a la zona reguladora. Tornem a la importància de la zona reguladora. Anem a parlar una mica d'aquesta, o anem a continuar parlant d'aquesta regulació.
Podria començar per molts llocs diferents. Començo per aquí, no sé per què, perquè no sé, vaig posar les diaposes per aquest ordre. Primer element important. Intentem conjugar el fet que tinguem més de 120.000 proteïnes diferents codificades amb només 22.000 gens? Com us deia, això trenca el dogma central de la biologia molecular.
on segueix això? Doncs molt senzill. Nosaltres tenim el DNA d'un gen, aquí dalt, que té els seus exons i els seus introns.
Primer, la polimerase transcriu... tota la seqüència, tant exons com introns, i a partir d'aquí ve un procés que s'anomena, en català segons el term cat, s'ha de dir tall i unió o empalmament, que el que fa és tallar els introns i empalmar els exons. En anglès en diuen splicing. Potser perquè no entenem massa bé què vol dir, sona més bé. Jo sempre tall i unió m'ha sonat a partit polític o a part de les seqüències.
i empalmament sona lleig. És igual, però s'ha de dir així. Molt bé. Doncs resulta que quan es tallen i s'empalmen els exons no sempre es fa de la mateixa manera.
Hi ha vegades, per exemple, en aquest cas que hi ha aquests 5 exons hipotètics, que tots 5 acaben formant part del missatger. I quan això es tradueix genera una proteïna determinada. Però en una altra ocasió o en una altra cèl·lula resulta que l'exot 3 no forma part del missatger.
És eliminat com si fos un intro. Per tant, aquí tenim només quatre exons diferents i la proteïna que surt després de la traducció és diferent. Té zones semblants o... Sí, és clar, té exons compartits, però la proteïna és diferent i la seva funció és diferent.
O pot ser que sigui l'exo 4 el que no acaba formant part de la proteïna. I tenim una proteïna. diferent.
Bé, això ho havíem estudiat l'any 80 tants a la facultat com una excepció al procés de tall i empalmament. No, és la norma. La immensa majoria dels nostres gens fan cada gent diverses proteïnes, en base a aquest procés que s'anomena empalmament alternatiu, o tall i unió alternatiu o splicing alternatiu.
com vulgueu Això justifica 22.000 gens amb més de 100.000 proteïnes. Resulta que els cucs també fan una mica d'això, però moltíssim menys. Per tant, ells tenen moltes menys proteïnes que nosaltres.
I com que qui acaba fent la feina no són els gens, sinó les proteïnes, això justifica la diferència en quant a complexitat celular entre uns organismes i uns altres. Aquest procés està controlat. No és aleatori, no és atzarós. Generalment hi ha una proteïna que és molt més abundant que les altres. Però no vol dir que les altres siguin errors o accidents d'aquest procés.
No, no, no, no. Són necessàries, però en menor quantitat, o en moments molt més puntuals, o en cèl·lules molt més restringides del cos. I per això moltes no s'havien detectat encara, per això està creixent el nombre de proteïnes diferents del nostre cos, i això és el que ha fet que alguns exons, que ara sabem que són exons, abans s'interpretessin com a introns.
Si la forma majoritària del missatger no té l'exo 3, nosaltres què diem? Això d'aquí és un intro, no el considerem com a exo. Però si de sobte descobrim que un 0,5% de les proteïnes tenen aquest exo i que això és funcional...
Ara no és un intró, ara és un exó. El que passa és que no sempre es fa servir com a exó, però ho és. Això justifica aquest trasbassament d'introns cap a exons, justifica que fem moltes proteïnes diferents, és una gran economia de material genètic, realment. També explica molts processos evolutius. De fet, generalment els exons, cada exó codifica per un domini estructural diferent de la proteïna.
Sabeu, per exemple, un enzim té les osses, zona catalítica, la zona d'unió al substrat, la zona d'unió al cofactor. Doncs, generalment, cadascuna d'aquestes zones ve codificada per un exó diferent o per diversos exons que després acaben formant part d'un mateix domini. Però això el que permet és que quan hi ha mutacions de reorganització genòmica, i això condueix l'evolució, tu puguis agafar dominis de diferents proteïnes per generar una proteïna nova amb una funció nova.
I, de fet, molts d'aquests salts evolutius que costaven d'explicar amb el puntualisme, amb les mutacions discretes. Realment, si fas càlculs matemàtics, estadístics, no hi ha temps d'haver passat d'un bactèria a un vertebrat amb els 3.800 milions d'anys que fa que hi ha vida a la Terra, això sí que ho justifica. De fet, per exemple, els pluricel·lulars La capacitat de fer organismes policel·lulars ve d'una d'aquestes reorganitzacions, que permet una proteïna transmembrana que, a més a més, s'uneix amb la proteïna transmembrana de l'altra cèl·lula.
Ja tenim dues cèl·lules enganxades. I això ve d'una d'aquestes reorganitzacions. Sembla un sal important en l'evolució, genèticament és un sal petitet.
realment. Aquest splicing alternatiu, o l'splicing en general, hi ha tota una sèrie, que no hi entro en detall, tranquils, però hi ha tota una sèrie de proteïnes que fan aquest procés, reconeixen unes seqüències que hi ha a banda i banda de l'intró, seqüències molt conservades, però no idèntiques. Les reconeixen, tallen per un extrem, ajunten l'altra, tallen el tros que s'obre i ja està.
Però el fet que no siguin idèntiques fa, primer, que alguns siguin reconeguts amb molta més facilitat que d'altres. Vaig a la teva pregunta. Per tant, hi ha alguns missatgers molt més freqüents que d'altres.
I després, permet introduir-hi regulació. Permet que hi hagi proteïnes específiques que facin que en una cèl·lula sempre es generi el mateix tipus de processament, de tall, i per tant que tots els missatgers siguin d'aquest tipus. I en una altra cèl·lula, que sigui d'un altre tipus.
I un altre potser tindrà tots dos tipus, o tots tres. Hi ha alguns gens que tenen més de 20 variants diferents. És un sistema, anava a dir barroc, en el sentit que és complex d'analitzar moltes vegades. Bé, clar, això és fantàstic. Doncs bé, això també genera algunes malalties.
I de fet s'ha vist que hi ha moltes, moltes. D'aquestes 10.000, hi ha un nombre important de malalties genètiques que són degudes a un... processament erroni del RNA. Aquest tall i unió que no es fa no queden al final els exons que tocarien aquella cèl·lula. I això és degut, generalment, a una mutació dins del mateix intró.
Si hi ha una mutació que afecta la zona de reconeixement per on s'ha de tallar, ja no es talla. I, per tant, el missatger que queda és aberrant, perquè la cèl·lula fa una proteïna que no és la que toca. I si la proteïna no és la que toca, tenim una malaltia associada.
Per tant, hi ha malalties que són degudes, no a una mutació a la zona codificant. Tu mires la seqüència del gen i és clavada, dels exons. Quan vas als introns te n'adones. És que allà hi ha la mutació, que fins fa uns pocs anys no se'n donava cap importància.
És a dir, els introns poden mutar lliurement perquè no estan seleccionats. La selecció no actua sobre els introns. No és cert. Clar que hi ha qui actua sobre els introns. sobre algunes zones de l'intró més que d'altres, però això també passa amb els exons.
Hi ha zones d'un exó que si tu canvies un aminoàcid per un altre dels codificats, no passa res. La proteïna segueix sent perfectament funcional. Hi ha alguns aminoàcids clau que si alteres aquell, en el cas de l'anèmia falsiforme, alteres un aminoàcid i tens una hemoglobina completament disfuncional.
I d'altres que no passa res. Doncs aquí passa exactament igual. No és diferent que un exò.
Us deia ja totes aquestes pàgines. Aquestes no són interactives, però teniu aquí l'adreça per si voleu entrar-hi. S'ha vist, per exemple, que està implicat, aquí us deia... Per exemple, amb algunes malalties com la distròfia miotònica, l'atrofia espinal muscular, algunes malalties freqüents que no són esporàdiques, fins i tot hi ha algun tipus de demència que és deguda a un splicing defectuós, etc. També s'ha vist que alguns tumors es generen per un splicing erroni, potser aquella cèl·lula hauria de fer una proteïna determinada que fes que la cèl·lula polifarés molt lentament i resulta que surt una variant d'Splicing diferent i aquella cèl·lula es posa a polifarar com una boja tens un tumor aquí teniu una petita llista també d'aquests casos, si voleu entrar-hi i ja es treballa en teràpies identificat el problema pensem en teràpies la teràpia amb la qual s'està treballant més és el que s'anomenen els tractaments antisentit, que no vol dir que no tinguin sentit.
És un nom d'altre tractament, tractament antisentit. La parco, us explico una altra cosa i anem al tractament perquè té relació amb un procés biològic que ve ara. Coneixeu els microRNAs?
No, es coneixen des de fa poc. No sé que els hagueu vist en alguna revista d'aquestes, tipus Investigació ni Ciència o això, els diaris encara no acaben de sortir-hi gaire. Bé, els microRNAs són unes molècules que també estan codificades en el genoma. Són petites seqüències, són molt curtes, per això es diuen micro, són seqüències d'ADN que es transcriuen a un RNA però que no es tradueixen mai. Per això no dic un missatger, es transcriuen a un RNA, que queda tota la vida com un RNA.
Aquestes seqüències del genoma són palindròmiques i invertides, en el sentit que si en una banda comença per una C, just a l'altre extrem té una G. Una C, una G. De tant en tant, hi ha algun que no, que no acaba d'encaixar.
Però, en general, hi ha complementarietat interna a la molècula del misatger. Menys a la part central, que mai hi ha complementarietat interna. Què passa?
Les molècules d'RNA no van per la cèl·lula tieses com un pal, són flexibles. Doncs, al moment en què entren en contacte les parts complementàries, es fan ponts d'hidrogen i es forma aquesta estructura. com de pinça, amb un tros de cadena unit al de l'altre extrem, que és complementari, i una zona frontisa al mig per on es pot doblegar.
Això encara no és el microRNA, això és una molècula intermediària. Quan se sintetitza aquesta molècula, hi ha un enzim que s'anomena Dicer, que les reconeix. Reconeix aquests microRNAs, els talla i genera una cadena.
talla i separa les dues cadenes i genera una sola cadena d'un RNA, per tant cadena senzilla d'RNA, petit al voltant d'uns 20 nucleòtids, entre 19 i 22 o 23. I s'associa a aquesta petita cadena, queda associada al mateix enzim d'Ayser i amb altres enzims i altres proteïnes. Es fan en un complex multiproteic d'aquests tan típics que ningú acaba de treure massa l'entrellat de com interaccionen, però que se sap que hi ha més de mitja dotzena de proteïnes implicades. Aquest complex està en el citoplasma, tot això passa en el citoplasma, quan troba, resulta, que aquesta petita cadena d'RNA, que és del microRNA, és complementària algun misetger. No té una seqüència aleatòria, és una seqüència complementària a algun misetger.
Quan aquest complex troba el misetger, com que té aquesta zona de complementarietat, tot el complex s'hi uneix i la resta d'enzims que acompanyen tot aquest bunyolet degraden la cadena de misetger. És una forma de regular l'expressió gènica. Faig el missatge, però no deixo que es tradueixi. I com que la funció la fa la proteïna, la funció aquesta no s'està fent.
D'això, d'aquest procés s'anomena interferència mediada per l'RNA. Perquè estàs interferint amb l'expressió gènica. Inicialment, quan es va descobrir, es va descobrir primer de tot en plantes, es pensava que era un mecanisme antivíric, perquè hi ha molts virus que són d'RNA, de doble cadena i per tant era un sistema per destruir les pròpies cadenes víriques i sí que funciona així a vegades, amb algunes plantes funciona així però és un sistema un procés molt més ampli, és un procés de regulació gènica.
De fet, com deia, el genoma humà, si no recordo malament, és un article molt recent de fa 15 dies, em sembla que superen, abans he dit 20.000, no, superen els 30.000 microRNAs diferents que hi ha, més que gens, més que gens. Clar, perquè també hi ha diferents missatgers per cada gent en funció de l'espai alternatiu. I puc voler destruir una variant i no les altres. És un sistema, per tant, de regulació.
La gran pregunta és... és i per què vull fer un missatger per destruir-lo? És una pèrdua d'energia per la cèl·lula.
Sí i no. Sí que es perd energia, però en el fons això el que permet és una resposta molt ràpida de les cèl·lules. Imagineu una cèl·lula, no ho sé, de la pell, que ha de respondre ràpidament als rajos solars per fer melanina.
Si al moment en què toca el raig solar Haig d'activar la xarxa gènica, que ha de posar en marxa la transcripció, que després s'ha de traduir, s'ha de fer l'splicing, ha de sortir, s'ha de traduir, per molt ràpid que vagi, passa un petit temps. però passa un interval de temps, interval en el qual la pell està desprotegida davant dels rajos solars. Què és més fàcil? Tenir-hi amissatger circulant, però com que no em fa falta fer melanina...
els destrueixo. I el moment en què toca el raig de sol, el que faig és aturar la producció de microRNAs, que són molt més petits i vaig molt més ràpid a aturar-ho. I ja tinc el missatge a punt per fer la proteïna a l'instant.
Per tant, potser sí que energèticament diries perdo energia, però a la llarga és garantia de supervivència perquè hi ha cèl·lules i per tant per l'organisme. No seria massa diferent, per exemple, la guana. es forma un òvul que les cèl·lules acompanyants van subministrant misatgers i també proteïnes a l'interior de l'òvul perquè quan comenci el desenvolupament ja estigui ben ben carregadet d'allò que li farà falta.
Quan hi ha la fecundació, no comencen de sobte els gens a funcionar i ara què faig? Ja té tots els missatgers que necessita per les primeres divisions cel·lulars? Ja els té allà. Per què?
Perquè això accelera el procés. Això vindria a ser exactament el mateix. És una forma d'accelerar la resposta de les cèl·lules a qualsevol canvi extern a través d'aquest tipus de regulació. Sí, no? Si entreu en aquelles pàgines del genoma humà, veureu que entre gent i gent està ple, aquests que posa mir, mir, mir, són seqüències curtíssimes per diferents microRNAs.
Està farcit, farcit de seqüències de microRNAs. Per tant, és un sistema de regulació amplíssimament utilitzat. I què passa quan un d'aquests microRNAs Si el nas no funciona correctament, vol dir que ho està mutat o la seva expressió no es regula de forma correcta.
S'expressa quan no s'ha d'expressar o no s'expressa quan sí que ho ha de fer. És que també pot provocar malalties. I d'aquelles 10.000 malalties d'origen genètic, també un percentatge...
són degudes en micro-IRNs que no funcionen correctament. Hi ha llargues llistes. Aquesta pàgina, per exemple, és la base de dades de les malalties degudes als micro-IRNs.
Podeu entrar, qualsevol d'ells, entreu i us diuen quines malalties està implicat cadascun d'ells, els que se saben. Molts d'ells amb processos cancerosos, potser la majoria... dels descoberts fins ara, però no només d'aquí, tots serien càncer de pulmó, sistema digestiu, de coll, etc. Una altra de les moltes pàgines que hi ha sobre això, diferents microRNAs per un mateix tipus de càncer, perquè hi ha molts gens implicats en cada cèl·lula, en regular el seu comportament.
Aquí, per exemple, aquesta pàgina ens diu que en alguns càncers, no en tots, cada càncer pot tenir diferents orígens, no? Però, per exemple, en aquest, algun tipus concret de càncer de còlon, tots aquests microRNAs estan sobreregulats. És a dir, s'han exprès de més del que tocaria i de tots aquests d'aquí menys del que tocaria. O gens, d'acord? Ho va dient pels diferents tipus, però no només això.
sinó amb altres malalties. Per exemple, s'ha vist que molts dels efectes fenotípics de la síndrome de Down, la síndrome de Down és la presència d'un cromosoma 21 extra o d'una part important del cromosoma 21 traslocat. d'algun altre lloc, però bona part dels efectes fenotípics no és tant per tenir tres còpies dels gens del cromosoma 21, sinó per produir masses microRNAs que bloquegen gens sintetitzats a partir d'informació d'altres cromosomes. Si jo tinc dos cromosomes número 1, I 3-21, estic fent molts més microRNAs que em bloquejaran gens de l'1 del que tocaria, per tant bloquejo més del que toca. I això provoca alguns dels efectes fenotípics, per exemple, de la síndrome de Down.
Això obre portes importants, eh? No dic de tractament curatiu, però sí de teràpia pal·liativa. Si jo sé quins són, potser puc actuar perquè no se'n fabriquin tants. I potser la persona, si ja ha nascut, bona part dels danys cerebrals ja estan fets.
Però el cervell continua madurant durant una colla d'anys, per tant, puc pal·liar. I que no sigui, doncs, aquest, bueno, persones que queden, doncs, amb una edat mental, doncs, de quatre anys. Ostres, potser puc fer que avancin fins a la setmana que ve. als 8 o 9 anys, ostres, és un canvi qualitatiu per ell i per la família brutal. És una persona que pot anar sola al metro o que no pot anar-hi.
Bàsicament, de 4 anys a 9 anys. Malaltia d'Alzheimer, artritis reumatoide, la psoriasis, N'hi ha moltes, i una que m'agrada, és divertida o no, però per exemple hi ha la síndrome de... no me'n recordaré del nom... No me'n recordo del nom.
És igual. Sabeu el Quim Monzó? Aquest problema de quequeig que té? De Toret. La síndrome de Toret és deguda almenys a alguns casos a un microRNA que no funciona correctament i que fa que en determinades zones del cervell hi hagi més dendrites del que tocaria.
Això genera reverberació al moment de generar el llenguatge, reverberació que es tradueix en caqueig. Vale? Ja està. Mozart també tenia síndrome de Tourette i hi ha personatges famosos, no? Bueno, per tant, doncs, estan implicats en coses que diries, ostres, és una malaltia, no, però és una cosa psicològica, no, no, no, és genètica.
Vale, com ho fem? Com es fa per saber com són els microgranats, quins estan alterats i quins no? Doncs, bàsicament, a partir de biòpsies, de teixit o necropsia si la persona ja ha mort i determinar el perfil de microRNAs comparats amb teixits sants i veure si n'hi ha més, si n'hi ha menys, si hi ha el que toca, si no, etc. I a partir d'aquí, primer podem fer una detecció infecció precoç més eficaç.
Segon, podem veure exactament aquella malaltia com està cursant, per exemple, en el cas dels tumors, que és un dels més ben estudiats, depenent del tipus de tumor. en el mateix òrgan, però depèn de com estiguin proliferant aquelles cèl·lules, hi ha fàrmacs que són efectius i d'altres que no, doncs fer aquest perfil permet pronosticar quin fàrmac serà més útil per aquella persona i, per tant, començar el tractament no provant a cegues, que és el que s'ha fet durant molts anys, provo el més habitual, no funciona, doncs provo l'altre. Però ja han passat uns mesos, sinó directament provo l'efectiu, perquè sé per aquest perfil que aquest anirà bé.
bé habitualment. I després, també ens permet tot això fer teràpies antisentit. Ho connecto amb allò d'abans. Serveixen tant per splicings alternatius aberrants, com també per microRNAs que no funcionin correctament. En què consisteix la teràpia antisentit?
Doncs senzillament subministro al pacient aquests molècules d'RNA en forma de pinça, de forma que el seu propi sistema celular o bé les utilitzi com a microRNA, si aquell microRNA no... s'està fabricant on toca o bé serveixin per destruir els altres microRNAs que estan en accés allà. Sí, exacte.
O per substituir un microRNA que no es fabrica o perquè s'aparelli amb un microRNA que no hauria d'estar allà. És el tipus aquest de teràpia. El problema que hi ha en aquest moment d'aquestes teràpies és bàsicament com domiciliar aquests microRNAs a les cèl·lules on han de ser. És clar, si el poso pertot arreu, estaré també bloquejant gens en zones on potser sí que s'han d'expressar correctament. Per tant, no és una teràpia que diguis no, no, és que vas a la farmàcia i te la venen.
No, però sí que sabem domiciliar i cada vegada també hi ha més dades sobre com domiciliar. molècules, per exemple, a través dels receptors cel·lulars, segur que les cèl·lules tenen receptors, però cada cèl·lula té els seus receptors específics, en tenen de generals, però també de específics per rebre senyals de l'entorn seu, doncs a partir d'aquests receptors, que són els mateixos que fan servir els virus per infectar les cèl·lules, Quan parlàvem de malaltia, salut, amb interrogants, en el fons estem aprofitant, la gent que treballa amb això intenta aprofitar els mateixos mecanismes que fa servir un virus per infectar cèl·lules, però per colar dins les moltes. molècules aquestes. D'acord?
Bé, s'està assajant amb diferents malalties de metabolismo, d'inflamatòries, fibrosis, arteriosclerosis, cardíaces, fins i tot per com es pot dir, combatre alguns virus, un mecanisme, si tu tens un virus, per exemple, el virus de la sida, si tu pots proporcionar microRNAs en aquelles cèl·lules que destrueixin el material genètic del virus de la sida, el destrueixes, no infecta altres cèl·lules i potser pots no frenar l'expansió, que és el que es fa ara, sinó curar. Directament curar. Bé, són diferents coses que s'estan fent.
Anem a l'epigenoma. És una altra manera de regular, de regular l'expressió dels gens. En què consisteix aquestes modificacions epigenètiques? Bàsicament és l'edició de molècules o bé en el DNA o bé a les histones que acompanyen la cromatina.
Edició de molècules no són mutacions, no són canvis en el DNA, és l'edició d'una molècula en el DNA o a les histones que l'acompanyen per formar la cromatina. Venen a ser com els senyals de trànsit d'una carretera. Imagineu que una autopista, aquesta d'aquí, és igual a la que sigui, això és un gen. Estem a Alemanya.
No hi ha cap rètol a la mà. ...sabeu que hi ha autopistes de velocitat il·limitada, vaig allà... i vaig tan ràpid com em dóna la gana.
Molt bé. No hi ha regulació. Però si jo ara m'agafo i poso un rètol de 120, suposem que som estrictes en el compliment de la normativa, és el mateix gent, però ara només aniré 120. Però jo no l'he canviat el gent, no l'he mutat. Li he afegit un senyal que, a més a més, si m'interessa, com alguna vegada passat a les entrades de Barcelona, el puc treure i canviar per un de 80. i ara encara vaig més a poc a poc sense canviar el gen, no he canviat l'autopista per res i després si vull, com aquí també ha passat doncs torno a treure el de 80 i torno a posar el de 120 això són les modificacions epigenètiques regulen l'expressió del gens afegint marques afegint senyals, de fet no són límits de velocitat sinó que vénen a ser senyals de com un semàfor vermell no pots passar, no et pots expressar, obert, vés fent, vés fent, vés fent. Vindria a ser més un semàfor que no pas un senyal de velocitat.
Però això em permetia fer la broma amb l'entrada a Barcelona. D'acord, això és un resum del que us estava dient. Com deia, hi ha dos tipus.
Unió de molècules a l'ADN. Són sempre grups matil. Sempre. Que són?
que s'uneixen, oh, curiós, a les illes de Cs i Gs que hi ha davant dels gens. Aquests grups matils s'uneixen sempre a la citosina, sempre, però no a qualsevol citosina, només a les citosines que estan en aquestes illes Cs i Gs. Per què servia aquesta zona del promotor? per fer modificacions epigenètiques. Què li passa quan s'afegeix un grup metil?
Es bloqueja la transcripció del gen. És la manera d'assegurar que aquell gen no funcioni. i si hi ha un error i hi ha un factor de transcripció per allà al mig perdut, si està matilat, no té res a fer. Hi ha el semàfor en vermell, el gen no s'expressarà.
És un mecanisme de control brutal. I quan es descontrola, malament rai. De fet, molts tumors són deguts a descontrols en aquest sistema.
Si un gen de proliferació celular, jo el tinc aturat perquè és una cèl·lula madura, adulta, que no ha de proliferar, i se'm desmatila. si per allà passa un factor de transcripció perdut, aquell gen es començarà a expressar. vol dir que la cèl·lula començarà a proliferar, perd el control de la proliferació, això fa augmentar el nombre de mutacions i a poc a poc la pilota del tumor, no física, vull dir, conceptualment, a nivell genètic es va fent grossa. Més mutacions, més gens que deixen de funcionar, etcètera.
Seguim. El que us deia, la matilació del promotor bloqueja la transcripció. També s'ha vist que a vegades es maten platilen zones, sempre ces i ges, dins del gen, i això evita inicis incorrectes de transcripció. A vegades, clar, l'aminoàcit inicial, el triplet inicial, sempre és un ATG.
Dins del gen hi pot haver altres ATGs. I és possible que per atzar a prop hi hagi una zona rica en basiters. que és la zona promotora. Això podria provocar inicis incorrectes de la transcripció en zones on no toca. Doncs bé, sempre que hi ha aquesta combinació, acostuma a haver-hi illes CG que es matilen.
al gen. I això evita que la transcripció comenci on no toca. I a vegades també hi ha seqüències repetitives que també es matilen per afavorir l'estabilitat cromosòmica, però és una d'aquelles coses que encara no acaba d'estar massa clar quin significat biològic té. Perquè tampoc les seqüències repetitives no està massa clar quin significat biològic tenen, a no ser que siguin els telòmers.
Quan una cèl·lula es divideix, Què passa amb la matilació? S'ha de tornar a fer de nou? Perquè, esclar, quan una cèl·lula es divideix, primer replica el DNA pel sistema de replicació semiconservativa. Vol dir que de les cèl·lules filles, una cadena de cada doble cadena és parental i l'altra és sintetitzada de nou.
Com ho sap? Perquè si llavors jo tinc les dues matilades, es divideix. Una està matilada i l'altra no. Es divideix. tindria una cèl·lula de sobte sense cap matilació, amb dues generacions.
No, senzillament, després de replicar-se el DNA, com que són illes CG, si en una cadena tinc CG, l'altra tinc GC, clar, és lògic, doncs hi ha un enzim que detecta quan una cadena està matilada i matila els corresponents de la complementària. Per tant, no perdo la matilació. Això és el que estava dient de les dues cadenes. Això ja ho he dit més o menys. Tingueu present...
Aquestes modificacions epigenètiques són alteracions que fem, no són mutacions. Les mutacions, si estan en la línia germinal, s'hereten. Aquestes modificacions epigenètiques no s'hereten de pares a fills.
Bé, hi ha excepcions. Ja vindran les excepcions, també. Com sempre, en biologia és un món de les excepcions.
Gràcies. Però en principi no acaben de generar el mateix efecte entre generacions que provoca una mutació. També això implica que a partir d'un genoma jo puc tenir molts epigenomes diferents.
Totes les cèl·lules del nostre cos tenen el mateix genoma, però les sanguínies tenen un epigenoma perquè ha de bloquejar uns gens determinats. i les epitalials una altra. Per tant, això complica el seu estudi perquè no estem parlant de l'epigenoma humà, estem parlant dels epigenomes humans. Això serveix, més o menys ja ho he anat dient, per, per exemple, Establir els diferents processos de diferenciació celular s'ha estudiat molt amb l'estirp sanguínia, que és de fet un dels casos que es coneix millor com es van diferenciant els diferents tipus cel·lulars. de l'estirpa aquesta, en cada procés de decisió, la majoria, no tots, però la majoria són binaris, en cada procés de decisió binari hi ha matilació d'agents.
Perquè així saps segur que aquesta cèl·lula no pot revertir i passar a ser una altra. Ja la bloquejo. I totes les descendants d'ella estaran bloquejades en el mateix punt.
Com seqüenciem l'epigenoma? Clar, una cosa és tenir les dades fetes i una altra és com les generem aquestes dades. És el més senzill que hi ha.
És temps, perquè hi ha molts epigenomes, però és molt senzill. Bàsicament, per això... Això us ho explico, perquè jo ho trobo fascinant. Bàsicament, tu agafes la cèl·lula que vols seqüenciar l'epigenoma, no l'organisme, la cèl·lula, o les cèl·luletes. d'aquell mateix teixit.
Obtens l'ADN i el tractes amb bisulfit, un producte químic. Què fa el bisulfit? El bisulfit fa que les citosines Normals es converteixen en oracils.
Fa un canvi químic a les citocines. La cadena no es trenca. Ja ho sé que l'oracil és de l'RNA, no és del DNA. Però al DNA l'importa bastant poc.
Segueix. estan aparellats amb la timidina de l'altra banda i funciona, bueno, funciona està extret in vitro per tant no ha de funcionar, però vull dir la cadena no té cap canvi topològic però les citosines que estan matilades el bisulfit no les pot canviar a urexil Què faig? Tracto amb urexil i seqüencio.
Amb un seqüenciador automàtic. Un seqüenciador automàtic pot seqüenciar el genoma d'una persona en 24 hores. Per tant, és un procés car. pagada menys, val mil dòlars, en aquest moment seqüencia un genoma. Per tant, relativament car, només, i molt ràpid.
Sequencio. Tot arreu on trobo citosines a la seqüència és que... A l'original estava matilada. Allà hi havia una modificació epigenètica.
Tot arreu on trobo oracils. L'oracil no és del DNA, però prové d'una citosina que no estava matilada. Ja està.
Puc saber exactament on estaven totes les metilacions d'aquell genoma. És lent, perquè si tenim 200 tipus cel·lulars i amb edats diferents són diferents, imagineu-vos, no? És exponencial el nombre d'epigenomes, però es fa així.
Bé, no només es metila l'ADN, les histones que l'acompanyen també poden tenir modificacions epigenètiques. I això sí que és un festival de nassos, em perdó per l'expressió, perquè l'ADN es matila o no es matila. Les histones es poden matilar, fosforilar, assinar, Acetilà.
Ubiquitinuilà és un grup que s'anomena ubiquitina, és un anell aromàtic. I es poden sumuinilà. Això no hi és ni aquí perquè és encara més nou. És un grup que s'anomena sumuil.
En funció de què s'afegeix, la regulació és diferent. En funció de a quin aminoàcid de la histona s'afegeix, la regulació és diferent. Ja us podeu imaginar el festival que representa això. Es coneixen moltíssimes menys coses.
Bàsicament, el que s'ha estudiat més és l'acetilació. Quan una histona està acetilada, el gent que té a prop està actiu. Funciona al revés que la matil·lació del DNA.
Quan una histona està satil·lada, el gen està actiu. I, de fet, és la forma de mantenir els gens actius. Abans us parlàvem parlava dels factors de transcripció.
I us deia, és el mecanisme clàssic de regulació, si és cert. Però us imagineu quina despesa és per una cèl·lula estar constantment fabricant factors de transcripció perquè s'activi un gen que ha d'estar, a més a més, sempre actiu. Penseu, per exemple, una cèl·lula muscular.
Ha d'estar fent miosina tota la seva vida. Ha d'estar fent mitja dotzena de factors de transcripció constantment Tenia el gen de la miosina actiu? No.
L'acetil. I ja no em cal cap factor de transcripció. L'acetilo i se'm va transcrivint sempre. Pam, pam, pam, pam.
D'acord? Ja està. Per tant, és un estalvi.
És un estalvi per la cèl·lula. El vull desconnectar. Ve un enzim i el desacetila, suposant que arribés el cas que el volgués desconnectar.
Resulta que la posició dels nucleosomes depèn de les modificacions epigenètiques que hi ha allà. Per tant, és la combinació de la posició dels nucleosomes i de les acetilacions el que em permet que el gen estigui actiu. També, en aquest cas, tiro un moment enrere, quan les cèl·lules es divideixen, Aquestes modificacions es mantenen en les cadenes filles d'ADN. Bàsicament, quan es divideix una cadena, els nucleosomes, part de les proteïnes són de la cèl·lula parental i part de la cèl·lula de la parella. són de nova síntesi.
També hi ha un enzim que reconeix l'aparental acetilada i acetila convenientment la de nova síntesi. Penseu que en els nucleosomes les proteïnes històniques van per parelles. Els nucleosomes estan formats per dos tetràmers. Un tetràmer té dues molècules 2HA i dues 2HB.
Una d'aquestes HA és parental i l'altra és de nova síntesi. Si la parental està acetilada, ve un enzim que ho detecta i m'acetila la de nova síntesi. Conservo la marca. I el mateix amb les H3 i H4 de l'altre tetràmer. Bé.
Bueno, seqüenciar aquest tipus d'epigenomes és molt més complicat perquè no estem parlant de gens, estem parlant de proteïnes. Bàsicament el que es fa és, es tallen la cromatina amb un enzim, una endonucleasa, que talla on no hi ha nucleosomes, on no hi ha histones. De manera que genero una histona amb el DNA que té enrotllat, un altre amb el DNA que t'he enrotllat, i aleshores el que faig és utilitzar anticossos per precipitar les histones acetilades o les matilades.
o les fosforilades, precipito i em precipiten les que tenen aquella característica que jo vull. Netejo de proteïnes i seqüencio el DNA que queda lliure. És el DNA que hi havia al voltant de la histona acetilada, ametilada, el que jo vulgui. Com que tinc tota la seqüència del genoma, miro aquell fragment on correspon, miro quin gen està a prop i dic, aquella satilació regulava aquest gen o l'altre o el no sé què.
És més aproximat, és una feinada... Per això dic que és... A veure, les histones, el món de les modificacions epigenètiques a les histones és molt barroc. Lògicament, modificacions epigenètiques quan no funcionen...
funcionen bé, es poden associar a malalties humanes. Abans parlava del cas del càncer. Comença a haver-hi llistes d'epigenomes de diferents tipus cel·lulars i també llistes d'algunes malalties que vindran ara.
També aquestes modificacions epigenètiques permeten explicar alguns fenòmens genètics Almenys quan estudiàvem nosaltres era un misteri, que dièiem, sí, passa això, per què? Perquè passa. Molt bé. Per exemple, el corpuscle de bar, és el cromosoma X, tot, gairebé tot, heterocromàtic, està hipermodificat epigenèticament perquè es mantingui heterocromàtic.
Ja no se sabia. I per què es manté heterocromàtic? perquè hi és, perquè el veiem, no, no, perquè està modificat epigenèticament perquè tingui moltes histones, tot ell replegat sobre ell mateix. D'acord?
Els diferents cèl·lules de l'estirp sanguínia, com mantenen el seu destí final de cèl·lula B, cèl·lula T, la helper, la K, no sé què, modificacions epigenètiques. Els tumors, ja n'he parlat, algunes mutacions mutacions en plantes que no seguien ni que les matessin el patró d'herència mandalià i que no hi havia manera de saber si eren un gen, si eren dos, com s'heretaven, no. És que eren modificacions epigenètiques.
S'estan començant a utilitzar per fer plantes de conreu que no siguin transgèniques. A veure si s'hi escapen a la mania que els hi tenen alguns col·lectius. Els bessons, els bessons monos...
i gòtics humans són molt semblants. Genèticament són idèntics, però fenotípicament mai són idèntics. Sempre hi ha un que té, no sé, una mica més alt, la galta una mica més grossa, l'orella una mica més amunt. Aquestes diferències s'ha vist que són degudes a modificacions epigenètiques que tots dos les tenen, però a un li apareixen abans que a l'altre i això fa que un gen se silenciï o s'activi una mica abans que l'altre. i això genera que creixi una mica més o una mica més amunt.
Com que és un efecte acumulatiu, cada vegada veus més diferències. El pelatge dels gats, per exemple, no sé si coneixeu el cas del copycat. Copycat, a part de la pel·lícula, és el nom que se li va posar al primer gat que es va clonar.
Era una senyora molt rica nord-americana, se li havia mort el seu gat, no suportava viure. sense el seu gat i va demanar que li clonessin el gat mort. I l'hi van clonar, clar. Si pagues, clones. Resulta que quan van clonar-li el gat i l'hi van portar, el va rebutjar.
Aquell no era el seu gat. Per què? Perquè el patró d'ataques era diferent al del gat original. Perquè les bandes que es van generant són degudes a modificacions epigenètiques.
Per tant, no ho pots controlar, això, de cap de les maneres. S'han deixat de clonar. ningú volia els gats clonats en fi un altre cas els de la meva quinta, per dir-ho d'alguna manera recordeu també que se'ns parlava de la impressió genètica i es deia la impressió genètica és un fenomen genètic pel qual quan es fusionen els dos gàmetes i per tant recupera l'estat diploida, en alguns gens només s'expressa el gen heretat de la mare i en d'altres només l'heretat del pare. Hi ha molts tots dos, per descomptat. Però hi ha casos concrets que només s'expressa el de la mare o només el del pare.
I sempre és el de la mare, no és cada persona un de diferent per atzar. No, no, no. Sempre un o sempre l'altre.
Són modificacions epigenètiques que es fan quan es forma el gàmeta. Per això quan deia no són hereditàries, però després us diré que sí, clar, si jo en els meus espermatozoides faig modificacions que heretaran els meus fills... Una mica sí que ho és d'hereditari. Passa que els meus fills hauran de fer les seves pròpies modificacions en els seus espermatozoides, o si tinc filles, en els seus òvuls.
Per tant, l'herència acabarà amb la següent generació, no continuarà més enllà perquè cadascú ha de fer-ho amb els seus. Doncs bé, aquesta impressió genètica és aquesta matilació que es fa quan es formen els gàmetes. Gràcies.
Hi ha grans llistes, novament, de malalties associades a errors en les modificacions epigenètiques. No només de càncer, sinó... Bé, aquí n'hi hauria una, una llista de diferents... Alzheimer, per exemple, Alzheimer, es pot veure també en modificacions epigenètiques errònies, càncers, per descomptat, amb la malaltia de Huntington, també s'hi ha s'hi ha ha trobat, a la síndrome de Rett, malalties mentals com l'esquizofrènia.
Poden, no tots els casos, però poden ser degudes a modificacions epigenètiques errònies que fan que algun gen d'actuació cerebral no funcioni correctament i això ho lliga amb l'ambient. Moltes d'aquestes, no totes, n'hi ha que són automàtiques de llinatge celular, però hi ha modificacions epigenètiques que són degudes a l'ambient i que és un mecanisme d'adaptació a l'ambient on tu vius. Una persona que neix en un clima fred s'ha d'adaptar a viure en un clima fred. El seu cos ha de generar més calor. Per tant, hi ha modificacions epigenètiques, agents clau del metabolismo, per generar més calor.
És una adaptació no morir-te de fred. O a suar més si estàs en un clima càlid o el que sigui. És una forma d'interacció genètica, ambient o ambient genètica.
Hi ha coses curioses. Per exemple, és un treball que s'ha fet amb rates, s'ha vist que, amb ratolins, vaja, s'ha vist que si alimentes ratolins amb una dieta rica en greixos, ells s'han d'adaptar. I, per tant, modifiquen epigenèticament alguns gens per adaptar el seu metabolismo a aquesta dieta. Clar, la rata...
es belluguen poc de lloc. Per tant, evolutivament, resulta útil que, quan fan els gàmetes, preparin la següent generació per viure en el mateix ambient també ric en greixos. I aquest és un dels casos en què aquestes modificacions passen de pares a fills. Passa, el pare s'ha fet en mascles per evitar tots els factors que porta l'òvul, el mascle només aporta el nucli, doncs matila alguns gens o acetila alguns gens dels seus...
d'espermatozoides perquè els fills neixin ja amb un metabolismo adaptat a aquell ambient. Si aleshores els fills els mantens en un pinso normal, alguna cosa no acaba de funcionar bé en el seu metabolismo i tenen més predisposició a ser diabètics. Però això no passa a la següent generació, perquè si aquestes rates de la primera generació filial, la seva dieta és normal, ells ja no modifiquen els seus espermatozoides per la següent generació, perquè ja no fa falta. Per tant, la següent ja neix perfectament normal.
No és una mutació que quan s'instal·la en una línia va passant de pares a fills, aquí no. No només passa amb aspectes del metabolismo. S'ha vist, per exemple, amb ratolins, també s'ha fet un experiment, amb rates aquest, un experiment brutal. Es va agafar rates, les rates femelles són unes mares increïbles.
Gràcies. No només donen de mamar les seves cries, sinó que juguen amb ell. Si revolquen, les mosseguen, sense fer mal, per jugar, les escalfen, les aixafen, bueno, juguen amb elles.
Es vaguen a agafar cries de rat acabades de néixer, se les va alimentar amb biberó. i una manteta tèrmica perquè tinguessin calor, sense joc. Doncs bé, en aquestes rates, per adaptar-se a una situació on no hi ha contacte amb la mare, se'ls va modificar epigenèticament el gen del receptor de glucocorticoides. És una hormona d'actuació cerebral. I aquesta matilació...
alterava l'expressió d'aquest gen i provocava que, quan eren adultes, fossin més agressives els mascles. Per tant, com cuidem els fills repercuteix epigenèticament en com es comportaran d'adults? perquè nosaltres tenim el mateix receptor que fa la mateixa cosa que en les rates, i les femelles tenien una molt menor, avui he posat en va, va d'anar bé, menor, eh? Atenció comunitària de les cries.
Per tant, i no era per... També hi ha un factor d'aprenentatge, sí, però hi ha un factor epigenètic també darrere. Per tant, no només afecta a metabolismo, sinó també comportament. Hi ha altres casos. Amb nens, per exemple, s'ha vist també que els nens que de petits han patit abusos també se'ls matila el receptor de glucocorticoides.
Per tant, hi ha un efecte clar d'adaptació a l'ambient. Hi ha més casos, és igual. I això planteja la teva pregunta.
Ressuscitem a la barca? Home, doncs no. Encara no, si més no.
Per un motiu, i és que... Les modificacions que sí es transmeten de pares a fills, cal que el fill visqui en el mateix ambient perquè ell també faci la mateixa modificació del següent. Si canviem l'ambient, ja no es fa d'aquella manera. Per tant, ja no és un...
una mutació estable que queda fixada a la població, el que deia la Marc, sense la paraula mutació, sinó que és una cosa, una adaptació puntual que, com a molt, passa a la següent generació o, a vegades, a una mica més de la següent generació. S'han fet proves amb rates associant olors amb descàrregues elèctriques. I s'ha vist que això modifica alguns gens implicats en la recepció de les olors.
De manera que quan oloren aquella olor, clar, que rebu la descàrrega, fuig de l'olor perquè dona una descàrrega. Sí, però és que els fills també. Per tant, ho transmeten en els fills. I els nets també. Per tant, passa, fills i nets.
Els besnets ja no. Per tant, ja no és una, ja són dues. Això es veu potenciat quan a més a més són gens del comportament, aquestes rates que jugaven amb les cries.
Perquè, esclar, si jo les separo... i això modifica epigenèticament i això fa que a més a més quan són adultes no cuidin de les seves cries, a les seves cries també se'ls modifica. I aquestes cries modificades tampoc juguen per tant a les seves també se'ls modifica i això a la següent i a la següent. I això pot passar, s'ha vist que passa fins entre quatre i set generacions. Ja no són dues, ja són quatre o set.
Però es va diluint a poc a poc. Cada vegada hi ha menys aquest efecte, cada vegada tornen a jugar una mica més, mai la matilació és complerta i per tant s'acaba perdent, no acaba sent una modificació estable. La Marc ha guanyat durant set generacions com a molt, no pas més. Per tant...
no continuar anant així. El que sí es diu és que si això passa durant moltes generacions i de sobte, aleatòriament, atzarosament, apareix una mutació que fa el mateix efecte que aquella modificació epigenètica, es veurà molt afavorida per la selecció. I per tant, el que primer era una modificació epigenètica pot acabar consolidant una mutació. Però la mutació és de l'atzar.
No és el mateix que la mutació epigenètica. No és dirigida. Per tant, tampoc no és l'amarquisme. El rècord el tenen unes plantes on s'ha vist que durant 250 anys han mantingut les mateixes modificacions. Són plantes molt longeves que tu les pots mirar a moltes generacions diferents durant molt de temps, però fins i tot aquí s'acaben perdent.
Per tant, com deia Darwin, la qüestió és l'adaptabilitat. La natura és complexa, és adaptable, les modificacions epigenètiques no donen la raó a la marc, però afegeixen més coses. coses, el que seria el neodarbinisme actual.