hola qué tal a todos y bienvenidos a un nuevo vídeo del curso de inmunología básica el tema del día de hoy será tolerancia inmunológica recuerda que estás en uno aprende no olvides suscribirte a nuestro canal de youtube y darle like a nuestras páginas de facebook e instagram para ver más contenido empecemos entonces con el vídeo [Música] ah vamos de acuerdo y en el índice de contenidos el día de hoy tenemos lo siguiente primero vamos a ver una breve introducción e historia sobre estos procesos de tolerancia y cómo fue descubierta posteriormente vamos a ver los procesos por los cuales se establece la tolerancia vamos a hablar sobre las tolerancias centrales tolerancia periférica vamos a adentrarnos específicamente en la tolerancia del inscrito este de los linfocitos b y finalizaremos con un poquito de autoinmunidad si es que nos da tiempo entonces bueno se dice que dicen los libros que a principios del siglo 20 el científico paul ehrlich se percató de que el sistema inmunitario podía fallar no qué raro pero podía fallar de otra forma a la hipersensibilidad que ya vimos aquí en lugar de reaccionar solamente con 30 genes extraños podía atacar las células del huésped entonces a este estado lo denominó en ese momento horror auto tóxicos esta respuesta alterada es la causa de las enfermedades autoinmunes y bueno qué es lo que se altera en este tipo de enfermedades en este tipo de enfermedades vamos a ver que los mecanismos para protegernos a un individuo a nosotros contra esta clase de ataque inmunitario van a llamarse tolerancia inmunológica a este proceso de evitar que nuestras propias células inmunes reaccionen contra las tablas de nuestro cuerpo se le llaman procesos de tolerancia esta tolerancia va a comprender tanto la eliminación de las células que pueden reaccionar contra antígenos propios o su inhibición activa de la respuesta que pueden dar entonces pueden eliminarse pueden matar a las células que van a reaccionar contra antígenos de nuestro cuerpo o pueden inactivar la simplemente bueno estos mecanismos complejos que mantienen la auto tolerancia también son causa del rechazo de tejidos transplantados siempre y cuando sean entre individuos que no son genéticamente compatibles es importante saber eso ya veremos un poquito más de transplantes en otros vídeos sigamos entonces bueno el establecimiento y el mantenimiento de la tolerancia se da mediante diferentes procesos y lo vamos a dividir en dos tipos de tolerancia central y la tolerancia periférica en un primer momento la tolerancia central se da en durante la maduración de los linfocitos que ya vimos en vídeos pasados tanto los linfocitos t como los infosys 2b en una de sus etapas que es la de selección negativa recuerden que los linfocitos b maduran en la médula ósea y los linfocitos t en el timo entonces en qué consiste esta selección negativa que es parte del proceso de maduración de los linfocitos esta va a consistir en eliminar las claras de las células tv antes de que se permita su maduración a las cuales reconocen antígenos propios con afinidad alta entonces veamos esta imagen para comprender lo mucho mejor en un proceso normal la selección negativa se da la de la siguiente forma el último tenemos los linfocitos t inmaduros estos van a esto se les va a presentar antígenos propios del cuerpo por medio de las a peces las tablas presentadoras de antígenos si estos antígenos si estas células te llegan a reaccionar contra los antígenos se dice que sufren apoptosis mueren sin embargo también pueden ir por otra vía si reaccionan o bueno reconocen antígenos del cuerpo pero con poca afinidad o con una afinidad intermedia se van a ir a otra vía que es el desarrollo de los linfocitos t reguladores les van a decir bueno no te voy a matar pero vas a tener un trabajo que es el de regular la respuesta de las de las demás células inmunes y más adelante hablaremos de como sea todo este proceso de linfocitos t reguladores los mecanismos por los cuales controlan a esta respuesta pero primero terminemos con esto está esta tolerancia es la que se da de manera central en la maduración de los linfocitos pero es imperfecta entonces requiere que los linfocitos auto reactivos que llegan a la periferia depende de esta tolerancia límite en su actividad y esto se va a dar gracias a tolerancia periférica en los ganglios linfáticos y bueno esa tolerancia periférica se va a inducir cuando los linfocitos maduros reconozcan de igual manera en una selección negativa antígenos propios y van a morir por apoptosis o se van a activar ya veremos más adelante entonces como les mencioné en este tipo de tolerancia periférica también va a haber producción de linfocitos t reguladores que van a suprimir activamente a los depósitos específicos frente a antígenos propios durante nosotros otro trabajo no van a morir pero van a regular entonces veamos la tolerancia central se da en de la siguiente forma tenemos al precursor linfoide que sale de la médula ósea va a tener clones de linfocitos recién surgidas e inmaduras que van a irse a los órganos de maduración que son el linfocito que son la médula ósea para las células t y el timo para células de estos a quien durante una parte de su proceso de maduración van a ser expuestos hacia antígenos propios durante su desarrollo y van a dar las siguientes respuestas en cuestión en en base a su afinidad de los antígenos propios si si no presenta afinidad hacia esos antígenos propios va a haber maduración de clones específicas y van a salir a la periferia y van a trabajar de una manera normal si presenta una una afinidad alta hacia los antígenos propios van a ser eliminados o inactivados y si su maduras y si su maduración perdón y si sus conocimientos y su afinidad es intermedia o baja pueden transformarse en células t reguladoras por otra parte el proceso de tolerancia periférica ya de la siguiente forma los linfocitos maduros salen de la del timo de la médula ósea llegan a los ganglios linfáticos y aquí se les van a presentar de igual manera antígenos propios sale y van a hacer varias vías si es que los reconocen pueden sufrir apoptosis pueden sufrir alergia o pueden sufrir regulación aquí lo vemos ya de una manera integral ambas ambas tipos ambos tipos de tolerancia el timo citó aquí en el tiempo en una tolerancia central que sufra afinidad baja baja hacia el antígeno propio va a sufrir va a poder salir puede escaparse de del timo pero en la tolerancia periférica va a ser regulado por las células t reguladoras el antígeno que tenga el linfocito que tenga una afinidad alta por el antígeno propio va a sufrir apoptosis y ya no hay más no se le puede salvar pero el timo citó que tenga una afinidad intermedia por el antígeno propio va a tener una regulación ascendente por este fox p3 este es un gen muy importante que veremos más adelante y va a transformarse en una célula t reguladora a suprimir las reacciones de las células que se escaparon en un primer momento del timo entonces centrémonos más a los mecanismos de tolerancia central de los linfocitos de los linfocitos t y haciendo una rica pilota recapitulación de vídeos anteriores de temas anteriores recordemos que la maduración de los linfocitos t se da en el timo y tiene diferentes etapas lo primero que vamos a tener es un precursor hematopoyético que va a llegar al timo va a transformarse en un progenitor linfoide específicamente y va a pasar por diversas etapas que son las dobles negativos 1 2 3 y 4 posteriormente viene la etapa de doble positivo donde se evalúa su tcr si es correcto o incorrecto para eliminarla o para que siga su maduración y finalmente la selección negativa que es la que nos importa aquí esta es la selección más es responsable del hecho de que el repertorio de linfocitos t maduros quedando en el timo y puebla los dos órganos linfáticos periféricos no responde a los antígenos propios del timo y esto se produce en los linfocitos t con doble positividad aquí estos en la corteza química y también en los de una sola positividad en los simples positivos que se están en la médula del timo esto se logra gracias a que el timo tiene una capacidad de expresar proteínas de todo el cuerpo y presentarlas esta es una característica muy singular del tipo y específicamente de sus células epiteliales de la médula de esta parte esto lo logra no solo sino con la ayuda con ayuda de una proteína llamada aire está presentado exclusivamente en las células medulares del timo y permite a estas células expresar procesar y presentar proteínas que en circunstancias ordinarias que normalmente solamente se encuentran en órganos específicos y veamos es tan importante este esta proteína que una alteración una mutación en sus genes en los genes de la proteína aire nos va a causar muchos problemas va a causar una enfermedad un síndrome autoinmunitario llamado síndrome poniendo bien o auto inmunitario de tipo 1 aquí vemos un poquito de su mecanismo en la proteína aire va a presentar antígenos del cuerpo de diversos este células del cuerpo hacia los linfocitos t que los va a reconocer como auto reactivos en este caso sufrirían apoptosis por selección negativa sin embargo si la proteína aire no se forma de una manera adecuada por mutaciones en su gente no va a poder presentar a los antígenos propios del cuerpo entonces no va a detectar cuáles linfocitos t son auto reactivos estos se les van a escapar del timo y van a viajar hacia los órganos periféricos y van a reaccionar contra antígenos fuertes del cuerpo causando enfermedad autoinmunitaria y bueno explicando un poquito más este síndrome se va a caracterizar por una lesión mediada por anticuerpos y linfocitos ya vimos frente a múltiples órganos endocrinos que pueden incluir para tiroides las dianas personales o los islotes pancreáticos por otro lado mencionar de nuevo que los linfocitos los linfocitos t reguladores se van a formar porque algunos linfocitos t cd4 auto activos que se encuentran con antígenos propios en el timo no van a ser eliminados sino que se van a diferencia de depósitos de reguladores específicos frente a los hacia dos las células t que reaccionan y que se escapen de el timo entonces no se sabe no sé qué es lo que determina esta selección entre la eliminación o el desarrollo de linfocitos t sin embargo se tiene en teorías puede ser posiblemente por factores de afinidad de reconocimiento de antígeno como les dije si tiene una afinidad de intermedia o infinidad baja puede diferenciarse hacia linfocitos t reguladores o también puede ser porque por los tipos de células presentadoras de antígeno que las presentan o por la dispone difícil la disponibilidad de ciertas citocinas en el tipo no se sabe con exactitud o que ya terminando con la tolerancia central nos adentramos a la tolerancia periférica de los linfocitos t y aquí tenemos tres mecanismos de los cuales vamos a hablar a lo largo de este vídeo que son primero la alergia la supresión por timos y toste reguladores aquí también vemos ese tipo de lujos y tos y finalmente la eliminación o apoptosis ok primero que nada la anemia entendemos también como una falta de respuesta y tenemos que entender antes de hablar de la energía una respuesta normal en esta respuesta normal sabemos que las células presentadoras de antígeno van a presentar estos antígenos hacia los linfocitos t y para que éstos se logren activar necesitan dos señales la señal del tcr mhs y las señales co estimuladoras en las cuales incluimos por parte de los linfocitos t sus receptores que son el el cd28 y por parte de las células presentaran antígenos el 27 entonces de esta manera hay una de un desarrollo correcto de los linfocitos t y van a poder en la proliferación y diferenciación de este linfocito esta es una respuesta normal señal mhz cr y señales como estimuladoras cuando la exposición de linfocitos t cd4 maduros a un antígeno no tiene que estimulación estas células van a ser incapaces de responder a este antígeno y lo vemos de esta manera en esta célula el de la célula procesadora de antígeno va a presentarlo por medio de su emilce y estará va a reconocer por medio de su tercer hasta ahí normal sin embargo por dos procesos va a evitarse que se reconozca correctamente el primero es un bloqueo de la señal ya en la siguiente ya positiva al explicarles los mecanismos este bloqueo de la señal evita que se reconozca a esta estimulación y el linfocitos d no se va a activar va a quedarse enérgico y el otro mecanismo es la unión a receptores inhibidores o sea en los receptores con estimuladores en vez de estar por ejemplo b7 se va a cambiar por otro tipo de receptor que va a inhibir lo iba a hacer que el linfocitos al linfocito t entre en la energía entonces como les dije el primero es la regulación por receptores inhibidores y los dos principales que se han estudiado más o que tienen mejor establecidos es el ctl a4 y el pd uno el primero del 7 la 4 va a medir la actividad inhibidora mediante los dos mecanismos principales el bloqueo de la señal como se los dije este en este la unión del ctl a 4 hacia su receptor de 7 en la sape se va a activar una fosfatasa que elimina fosfatos en su nombre lo dice de las moléculas transmisores de señales asociadas al tcr y el cd28 y así termina la respuesta no va a detectar el linfocito t de las señales y por otro lado va a tener una reducción de la disponibilidad del 7 kg y por otra parte el pd 1 va a inhibir la respuesta en de los linfocitos t al estimulación por active en por antígeno esto lo va a hacer directamente y esto a su vez va a inducir probablemente señales inhibidoras en los linfocitos estos son los dos principales receptores inhibidores que vamos a encontrar en la tolerancia periférica el segundo mecanismo que vamos a ver es la supresión por linfocitos t reguladores ok bueno como les mencioné antes los linfocitos t reguladores son los subgrupos de linfocitos específicamente cd4 cuya función va a suprimir las respuestas inmunitarias y mantener la tolerancia frente a lo propio tienen distintas características que los diferencian de los otros linfocitos primero que nada van a expresar cantidades altas de la cadena alfa del receptor para insulina en un momento les mencionaré por qué es importante esto también van a tener van a bueno para ellos el factor fox 3 va a ser fundamental para su desarrollo y para su función además van a expresar cantidades altas de ese tela 4 que va a ser necesaria para su función como vimos anteriormente son estos receptores inhibidores el ctl a 4 y bueno estos primos hito este reguladores se van a generar por el reconocimiento de antígeno propio en el timo y por el reconocimiento mantienen los propios extraños en los órganos linfáticos periféricos ya les dije por las teorías que se tienen por las de afinidad por la de la presencia de citocinas etcétera y bueno mencionar algo muy importante el el tgf-beta es es una cocina de la cual dependen los linfocitos t para su regulación para la regulación porque porque está citosina regula la expresión de fox p3 y el fox p3 a su vez regula la expresión perdón la diferenciación de linfocitos tres reguladores a su vez la interleucina 2 también tiene un papel muy importante en este desarrollo porque como les dije estos linfocitos te van a tener una cantidad alta de receptores para insulina 2 porque ayuda a su supervivencia como estimulando la producción del 'stand' 5 que a su vez estimula la producción de fox p 3 todo este ciclo ayuda al mantenimiento de la tolerancia continuando con este con este mecanismo de supresión por los linfocitos t reguladores tenemos que tiene diferentes mecanismos de acción y esto lo hace a través de múltiples pasos el primero de ellos es la inducción de la activación de linfocitos t en los órganos linfáticos y posteriormente tiene una fase efector aquí ya se van a ver todos los mecanismos por los cuales regulan a las diversas células inmunitarias lo primero es la producción de ciertas citocinas como lo son la interleucina días y el tgf-beta que son citocinas inmunosupresores o himno de personas el siguiente es que van a hacer que las que las células presentadores de antígenos tengan una capacidad reducida esto porque esto como lo hacen pues a través de la unión del ctl a 4 si todos los difíciles de reguladores que va a disminuir la capacidad de estimulación de las a peces como ya vimos anteriormente finalmente van a también regular estas después también está el consumo de interrupción a 2 como les dije tienen un elevado nivel de expresión de restos de intencionados entonces van a absorber interleucina 2 y van a privar a otras poblaciones celulares de éstas y tocina lo cual va a reducir su proliferación y diferenciación si es que dependen de estas y tocina claro entonces hablando más sobre esta situación así uno de presonas tenemos que el factor de crecimiento transformador beta o tgf-beta lo que va a hacer es la inhibición de la proliferación y las funciones efectores de los linfocitos t además de la activación del macrófagos también va a inhibir eso va a regular la diferenciación la diferenciación de los subgrupos del dibujito éste va a estimular la producción de d&g adquirió 3 por en que es la la inter la inmunoglobulina que están las mucho en las mucosas y finalmente promueve la reparación del tejido por su parte la interleucina 10 lo que va a hacer es que se va a producir por muchas poblaciones celulares como son los macrófagos y las células dendríticas activadas además de lo importante aquí los linfocitos t reguladores esta va a tener diferentes efectos sus principales son inhibe la producción de intel usina 12 por las células dendríticas y los macrófagos activados y esto de qué nos sirve bueno la interleucina 12 si recordamos es una interrupción a es un estímulo fundamental para la secreción de interferón gamma este interferón gamma va a desempeñar una función importante en las reacciones inmunitarias innatas además de celulares adaptativas también contra microbios intracelulares como es la mycobacterium tuberculosis entonces este es todo un eje un eje interleucina 12 interferón gamma que se van estimulando mutuamente pero lo que va a ser la interleucina 10 es suprimir estas reacciones también va a inhibir la expresión de ccoo estimuladores que son necesarias para la activación de los linfocitos y de moléculas de la clase 2 del ms en las salas dendríticas y los macrófagos entonces interviene también en esta activación de linfocitos y bueno una una patología importante es el síndrome ipic ipex perdón que es el síndrome de desregulación inmune poniendo clean empatía entre o para tía ligada al cromosoma x no un nombre muy largo en qué consiste bueno este síndrome presiones reacciones autoinmunes complejas que comienzan en el período perinatal y son causadas por la disfunción del factor de transición fox petresa recuerden fox p 3 producción de linfocitos t reguladores hay una alteración o una disfunción de éste desde la transcripción de fox p 3 no hay linfocitos reguladores entonces hay respuesta autoinmune la proteína normal no puede unirse a su punto de unión de redundancia en el adn y esto provoca una alteración en el desarrollo de limo sitosterol dores muy bien y el último mecanismo que vamos a ver para la tolerancia periférica es la eliminación de los linfocitos t por apoptosis bueno y tenemos aquí que existen dos vías principales de la apoptosis que son la primera que vamos a ver la vía mitocondrial aquí en las células que son bueno los linfocitos que son reconocidos como autoinmunes van a expresar proteínas con un dominio de estrés estas vih 3 va a cumplir funciones de sensor llegar a ser inducidas por la privación de factor de crecimiento 1 por estímulos nocivos 2o por una alteración del adn también por ciertos tipos de señales fuertes generados por aquí lo que nos importa antígenos propios en esos hitos inmaduros entonces este reconocimiento de antígenos propios va a acción y agentes va a generar señales fuertes que van a activar estos sensores del dominio de h3 que siguen van a unirse a las proteínas bucks y bach entonces una vez activa esta vih tres se unen estas dos proteínas bucks back y éstas se van a insertar en la membrana mitocondrial externa lo que va aumentar la permeabilidad entonces aquí en la mitocondria se unen bucks y backs y aumenta la permeabilidad sacando citocromo ce y otras proteínas este prueba pop tóxicas estas proteínas van a activar enzimas citó sólidas llamadas caspasas que en un principio la primera es la que es pasa 9 ésta a su vez se va a sentir y va a activar a las caspasas que conducen a la fragmentación del adn y otros campos que van a culminar en una apoptosis entonces tenemos que una célula viable va a tener señales de supervivencia o va a tener ausencia de señales que es la que la dañe esto pues obviamente no va a activar los sensores de del vih 3 no se van a activar las proteínas del back si bak no se van a unir a la mitocondria no va a salir nada y va haber supervivientes titular sin embargo si existe una falta de señal de supervivencia si existe irradiación lesión en el adn hay proteínas mal plegadas o en este caso que es de lo que estamos hablando un estímulo señales fuertes provocadas por el reconocimiento de antígenos propios en los linfocitos inmaduros van a activar los sensores del vih 3 estos van a unirse al back sibat que a su vez irán a la membrana mitocondrial activando canales estos canales por estos canales habrá salida del citocromo y otras proteínas activando las caspasas y generando siguiente vía es la vía del receptor mortal o vía extrínseca aquí en los linfocitos auto reactivos van a expresar receptores homólogos al receptor del cnf y se van a unir al tener a ese ligando éste tiene efe va a activar proteínas adaptadoras que se ensamblan a la provocas pasar 8 y ésta provoca espasa 8 va a escindirse a caspas 8 esta caspasa 8 a su vez va a activar a las caspasas ejecutoras las mismas que activo las casas pasan 9 en su vida y éstas a su vez van a activar en dos nucleares que provocan fragmentación del núcleo y rotura del citoesqueleto prácticamente lo viene lo mismo que vimos en la vía anterior y todo culminará en una apoptosis ok aquí vamos a una integración de ambas vías recordando de una manera muy rápida la vía mitocondrial intrínseca que tenemos lesiones celulares ausencia del factor de factores de crecimiento o la los estímulos fuertes provocados por la unión de antígenos propias a los linfocitos y nuestros estos van a activar los sensores de la familia debe ser de dos que van a unirse a bach si bak estos bucks éste bucks y back cuando no está la membrana mitocondrial activarán canales saldrá el citocromo el citocromo se y otras proteínas prueba pop tóxicas y activarán caspasas iniciadores caspasa 9 estas capas indicas pasas iniciadoras activarán caspasas ejecutoras y éstas a su vez van a producir en los núcleos as y van a estimular la ruptura del citoesqueleto la vía de aceptar de muerte o vía extrínseca bueno ya vimos interacción con el receptor ligando ene efe sus receptores homólogos la activación de proteínas adaptadoras que van a ensamblar pro caspasa 8 y las propias pasa 86 indra caspasa 8 que es la iniciadora estacas para ésta caspasa 8 iniciadora va a activar las pasas y electoras y lo mismo activación de no nucleasas rotura del citoesqueleto y apoptosis celular ahora todo esto fue tolerancia en los linfocitos t los linfocitos b es una historia muy parecida sin embargo hay que pues establecer algunas diferencias importantes primero que nada demos un repaso en el proceso de maduración de los linfocitos sabemos que tenemos una célula madre hematopoyéticas que se va a diferenciar hacia progenitor a un multi potente después de esto a una multi potente preparada para influir en una progenitora linfoide temprana a una info y de común y finalmente se va a especificar en las células pre probé el paso posterior es el desarrollo de la zona provee temprana una provee o preveía específicamente y lo que nos importa un ave inmadura aquí va suceder el proceso de selección negativa y va a pasar lo mismo puede haber una eliminación o bueno aquí cambia un poquito la edición del receptor en caso de que reconozcan proteínas o más bien antígenos propios del cuerpo entonces primero la toleran central cuáles son los mecanismos por los cuales se va a establecer el primer mecanismo que tenemos que es el no tan grave es la edición del receptor aquí los linfocitos inmaduros van a reconocer antígenos propios que están presentes en una concentración alta en la médula ósea qué pasa si los reconocen bueno van a reactivar a los genes rac1 y ragdog barack dos perdón y van a iniciar una nueva ronda de recombinación de las cadenas bj esto nos va a generar que expresen una nueva cadena ligera de inmunoglobulina entonces su receptor de linfocito va a tener una nueva especificidad ya no va a ser específico para los antígenos sus propios del cuerpo por lo tanto no va a ser no va a ser reactivo sin embargo si esta edición fracasa si no se puede salvar los linfocitos b se pueden morir por apoptosis y otra vía por la cual se mantiene esta tolerancia esa energía es lo mismo que vimos anteriormente si estos linfocitos b reconocen signos propios débilmente van a perder su capacidad de respuesta funcional o sea van a entrar en a bergia y van a salir de la médula ósea necesitan refractaria un refractario que no puede responder estímulos entonces aquí lo vemos en esta imagen el reconocimiento de antígeno propio con la vida es alta por parte de los linfocitos b inmaduros va a provocar siguientes vías edición del receptor que va a provocar que la que cambie su receptor ig entonces ya no va a ser activo si no logra esto se mueve por apoptosis o la otra manera es que exprese un receptor este que bloqueé las señales que no responda hacia las señales o sea que se vaya a energía por otra parte la tolerancia periférica se da prácticamente por las mismas vías si se reconoce antígeno propio vamos a ver que los linfocitos t van a ser estimulados repetidamente por estas acciones propias como les dije iba a tener la característica de que requieren cantidades elevadas de un factor de crecimiento llamado bab para su supervivencia esto a diferencia de los linfocitos b que no responden antígenos propios va mal va a alterar la supervivencia de los auto reactivos los linfocitos b este que no responden a antígenos propios no necesitan este bar para su supervivencia entonces van a eliminarse más rápido los autos reactivos que los normales por otra parte de los linfocitos b que se unen con avidez alta no solamente que son estimulados repetidamente sino que se unen con avidez alta antígenos propios pues ya no tienen salvación se les va directo a la apoptosis por la vía mitocondrial que vimos en diapositivas pasadas y finalmente la regulación por receptores inhibidores lo mismo aquí los distintos van a reconocer pero con afinidad baja antigua antígenos propios entonces van a van a poder no responder a la unión de varios receptores individuales digamos que ya vemos como el ctl a otro bueno y la autoinmunidad en qué consiste lamentablemente este vídeo ya se alargó un poquito más de lo planeado entonces será tema para el siguiente vídeo pues eso fue todo el día de hoy una mente si fue un voto extenso pero era un tema muy importante y que tenía varios puntos a tocar muchas gracias por verlo espero hayan disfrutado y hayan aprendido mucho no olviden suscribirse aquí a nuestro canal de youtube la vida de que nuestra página de facebook y signos pins eran para poder disfrutar de todo el contenido muchas gracias y nos vemos la próxima [Música]