Dieses Video bildet den letzten Teil einer Videoreihe, in der wir uns intensiv mit dem Thema Zellzyklus, dem Zyklus und den Vorgängen zwischen zwei Zellteilungen und der Zellteilung an sich, also dem Prozess der Teilung einer Mutterzelle in zwei Tochterzellen, auseinander gesetzt haben. Wir wissen aus dem Einführungsvideo, dass der Zellzyklus hochgradig reguliert wird. An verschiedenen Stellen im Zellzyklus gibt es Signale, die entweder dazu führen, dass eine Zelle in den nächsten Schritt des Zellzyklus eintritt und sich die Zelle schließlich teilt, oder aber, dass die Zelle in einer Phase des Zellzyklus verharrt, wodurch die Teilung der jeweiligen Zelle zumindest temporär gestoppt wird. Die Eigenschaft, dass der Zellzyklus hochgradig reguliert ist, ist von zentraler Bedeutung.
Die meisten Zellen im Körper teilen sich nur dann, wenn es notwendig ist. Eine Leberzelle oder eine... ausdifferenzierte Nervenzelle teilt sich ihr gesamtes Leben über nicht, während sich die Zellen eines Embryos schnell und häufig teilen müssen.
Eine Zelle teilt sich erst dann, wenn sie extrazelluläre Signale erhält. Signale von außerhalb der Zelle. Es kann sich dabei um sogenannte positive Regulatoren handeln, zum Beispiel Wachstumsfaktoren, die den Zellzyklus stimulieren und somit fördern, wodurch sich die Zellen regelmäßig teilen.
Oder aber es sind negative Regulatoren, wie zum Beispiel das Retinoblastinom-Protein, wodurch die Zellteilung gehemmt wird. Für den schulischen Kontext relevant sind zwei Typen von Genen, Proto-Onkogene und Tumorsuppressionsgene, von denen ihr beide wahrscheinlich schon einmal gehört habt. Während Proto-Onkogene über den Weg der Proteinbiosynthese zur Bildung von Proteinen führen, die die Zellteilung stimulieren und damit fördern, wird die Zellteilung durch Tumorsuppressionsgene unterdrückt, weil diese Gene für Proteine kodieren, diese also herstellen, die die Hemmung der Zellteilung bewirken.
Proto-Oncogene lassen sich für die Zellteilung mit dem Gaspedal im Auto vergleichen. Sie beschleunigen die Zellteilungsrate. Tumorsuppressionsgene wirken hingegen wie eine Bremse und reduzieren die Zellteilungsrate.
Wenn ihr Auto fahren wollt, müsst ihr als erstes die Handbremse lösen und dann das Gaspedal drücken. Ebenso verhält es sich mit einer Zelle. Sie wird erst dann den Zellzyklus durchlaufen und sich teilen, wenn die negativen Regulatoren wie zum Beispiel die Tumorsuppressionsgene inaktiv und die positiven Regulatoren, Proto-Onkogene beispielsweise, aktiv sind. Natürlich soll die Funktion der Bremse hier unterdrückt werden und das Gaspedal seine Funktion ausüben, damit mit sich eine Zelle teilt.
Stellt euch einmal vor, welche verheerenden Konsequenzen es hätte, wenn die Bremse eines Autos defekt wäre, obwohl man sie braucht. Genauso verhält es sich mit Tumorsuppressionsgenen. Eigentlich dafür da, die Zellteilungsrate zu unterdrücken, würden nicht funktionsfähige Tumorsuppressionsgene diese Unterdrückung aufheben und bewirken, dass Zellen, die sich im Normalfall gar nicht teilen müssten, sich ständig und unkontrolliert teilen. Und noch verheerender wären die Konsequenzen, wenn neben der defekten Bremse auch noch das Gaspedal klemmt und dadurch die ganze Zeit Gas gegeben wird.
Soll heißen, wenn die von den Proto-Oncogenen exprimierten Proteine eine so erhöhte Aktivität zeigen, dass sich Zellen ebenso ständig teilen und damit die Kontrolle über die Zellteilung verloren geht. Eine unkontrollierte Teilung von Zellen kann wiederum sehr schnell zur Bildung von Tumoren, das heißt große Massen von Zellen, und schließlich zu Krebs führen. Sobald ein Arzt einen Tumor auch nur ertasten kann, besteht dieser bereits aus Millionen von Zellen.
Krebszellen sind nichts anderes als bösartige Tumorzellen. Und es liegt auf der Hand, dass bei der Entstehung von Krebsanomalien in der Zellteilung eine wichtige Rolle spielen. Beziehungsweise genauer gesagt, die beiden Regulationsmechanismen mit den Tumorsuppressionsgenen als Bremse als auch die Proto-Onkogene als Gaspedal defekt sind.
Nochmal, die beiden regulatorischen Systeme, die bewirken, dass sich Zellen nur dann teilen, wenn es notwendig ist, sind bei Krebszellen beide defekt. Das liegt daran, dass die Proteine, die von den Gensystemen exprimiert werden, mutiert, das heißt verändert sind. Ihr wisst, dass Gene Abschnitte auf der DNA sind, die die Information für die Synthese eines Proteins enthalten und dieses Protein über den Prozess der Protein-Biosynthese herstellen.
Mutationen im Proto-Oncogen, dieses wird dadurch zu einem Oncogen, einem krebsauslösenden Gen, können dazu führen, dass die entstehenden Oncogen-Proteine zum Beispiel eine übermäßige Aktivität zeigen oder aber im Überschuss vorhanden sind. Tschüss. Sie wirken also wie ein eingeklemmtes Gaspedal eines Autos. Gene, deren Genprodukte die Zellteilung übermäßig anregen, werden als Onkogene, krebsauslösend, bezeichnet. Welche einzelne Mutation zu welcher Konsequenz führt, müsst ihr im schulischen Kontext nicht wissen.
Wichtig für das Verständnis ist allerdings, wie die Onkogenproteine wirksam sein können. Es kann sich dabei um Wachstumsfaktoren, deren Rezeptoren, oder um Komponenten eines Signaltransduktionsweges handeln, der die Zellteilung stimuliert. Bei der Bildung von Brustkrebs spielen Wachstumsfaktorrezeptoren namens HER2 eine wichtige Rolle, die auf normalen Brustepithelzellen nur in geringer Anzahl vorkommen.
Selbst beim Vorhandensein des passenden Wachstumsfaktors werden diese Zellen deshalb nicht dazu stimuliert, sich zu vermehren. Bei Brustkrebs führen DNA-Veränderungen in Proto-Oncogenen dazu, dass übermäßig viele Rezeptoren gebildet werden. Dadurch wird die Zelle infolge der leichteren Bindung von Wachstumsfaktoren an die vielen vorhandenen Rezeptoren für die Zellteilung sensitiv. Die Zellteilung wird dadurch stimuliert. Bindet ein Wachstumsfaktor an Zelloberflächen wie zum Beispiel die eben angesprochenen Rezeptoren, kommt es zu einer Signalkaskade bzw.
einem Signaltransduktionsweg, einer Abfolge von molekularen Ereignissen, die letztlich die Teilung der Zelle bewirkt. Es erscheint also logisch, dass nicht nur durch Proto-Onkogene gebildete Rezeptoren, sondern auch, wenn diese als Wachstumsfaktoren wirksam sind, die Zellteilungsrate entsprechend eines eingeklemmten Gaspedals erheblich beschleunigt werden kann. Wie bereits erwähnt, gibt es auch Proto-Onkogene, die innerhalb der zur Zellteilung führenden Signalkaskade wirksam sind.
Die Mutation in einem an einer solchen Signalkaskade beteiligten Proto-Onkogen kann für eine dauerhafte Signalgebung zur Zellteilung sorgen, auch in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren. Eines dieser Proto-Onkogene der Signalweiterleitung, das im schulischen Kontext von Bedeutung ist, ist Ras. Ras ist ein sogenanntes G-Protein, ein Guanosin-Triphosphat, abgekürzt GTP, bindendes Protein.
Und es kann sowohl in aktiver als auch in inaktiver Form vorliegen. Durch die Bindung eines Moleküls GTP an Ras wird es in seine aktive Form überführt und induziert einen Signaltransduktionsweg, der zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren im Zellkern führt. Dadurch wird die Transkription und Translation in Gang gesetzt und so Genprodukte exprimiert, die fördernd auf die Zellteilung wirken.
Das klingt zwar wahnsinnig kompliziert und... Im Detail ist es das vielleicht auch, aber ihr müsst eigentlich die einzelnen molekularen Vorgänge des Signaltransduktionsweges nicht lernen, sondern müsst eigentlich nur wissen, aktiviertes Ras führt zur Expression von Proteinen, die die Zellteilung fördern. Aktiviertes Ras stimuliert also die Zellteilung. Wahrscheinlich wisst ihr, dass die Genaktivität, also wann wird wie viel eines jeweiligen Gens exprimiert, hochgradig reguliert wird. Es werden nur dann über die Transkription und Translation Proteine synthetisiert, die die Zellteilung fördern, wenn der Körper bzw.
die Zelle diese Proteine benötigt. Deshalb spielen auch Transkriptionsfaktoren eine wichtige Rolle für die Genregulation. Erst die Anwesenheit und die Bindung von Transkriptionsfaktoren an einen sogenannten Promoter ermöglicht es, der sogenannten RNA-Polymerase 2 an den Promoter zu binden und die Transkription in Gang zu setzen.
Eigentlich besitzt RAS eine GTP-ASE-Aktivität. Es wandelt GTP durch Abspaltung eines Phosphatrestes in GDP um, welches sich von RAS löst und somit der Signalweg gestoppt wird. Ebenso wie man den Fuß wieder vom Gas nehmen kann, bleibt so eine übermäßige Zellteilung aus. Nun habe ich aber mehrmals im Video von einem eingeklemmten Gaspedal gesprochen. Durch eine Mutation ver...
verändertes Rasprotein verliert nun die Fähigkeit, gebundenes GTP zu spalten. Es befindet sich also dauerhaft in einem aktiven Zustand. Unabhängig davon, ob Signale für die Zellteilung wie Wachstumsfaktoren oder vermehrte Wachstumsfaktorrezeptoren vorliegen oder nicht, dadurch ist auch der Transkriptionsfaktor permanent aktiv und die Genexpression von Genen, die die Zellteilung fördern, findet stetig statt, sodass unkontrollierte Zellteilung in betroffenen Geweben und die Bildung von Tumoren die Folge sind. Das mutierte RAS-Gen ist daher ein Oncogen, weil die Genprodukte die Zellteilung übermäßig anregen und es damit krebsauslösend ist, während das inaktive RAS-Gen als Proto-Oncogen bezeichnet werden kann. Dieses eingeklemmte Gaspedal wäre vielleicht nicht ganz so fatal, wenn zumindest noch die Bremse funktionieren würde.
Wie schon erwähnt, sind bei Krebszellen beide Systeme nicht mehr funktionsfähig. Durch entsprechende Mutationen können auch Tumorsuppressionsgenen nicht mehr ihrer eigentlichen Funktion nachgehen. Ein solches Tumorsuppressionsgen, ebenfalls im schulischen Kontext relevant, ist der Transkriptionsfaktor P53.
Ein Protein, das vor allem in Zellen mit DNA-Schädigungen gehäuft vorkommt. In diesen Zellen akkumuliert das Protein, häuft sich an, was dazu führt, dass der Zellzyklus gestoppt wird und das Protein Reparaturmechanismen in Gang setzt. Bei gestopptem Zellzyklus ermöglicht P53 der Zelle also eine Reparatur der geschädigten DNA oder leitet, falls dies nicht möglich ist, den programmierten Zelltod, die Apoptose, ein. Mutationen im p53-Gen führen jedoch zu einem Verlust dieser Funktion.
Trotz Schäden in der DNA teilen sich dadurch die Zellen und es kommt zur Tumorbildung. Weil es sowohl Onkogene als Gaspedale als auch Tumorsuppressionsgene als Bremse gibt, ist in der Regel mehr als ein mutiertes Protein erforderlich, damit der Zellzyklus von Krebszellen voranschreiten kann. Bei über 50% aller Tumoren des Menschen ist das p53-codierende Gen mutiert.
Bei ca. einem Drittel der Tumoren liegen Mutationen im Rastgen vor. Soweit erstmal zu den Proto-Onkogenen und Tumorsuppressionsgenen, die beide auf natürlicher Weise in unserem Körper vorkommen und den Zellzyklus kontrollieren. Wir haben uns angeguckt, wie Mutationen auf diesen Genen dazu führen können, dass die Kontrolle über den Zellzyklus verloren gehen kann und so die Entstehung von Krebs begünstigen. Die genauen molekularen Vorgänge, die infolge von Mutationen auf dem P53-Gen oder dem Ras-Gen ablaufen, würde ich bei Bedarf in einem weiteren Video mal erläutern.
Wie gesagt, für die Schule reichen die Ausführungen im Video meist. Auch interessant ist die Frage, welche Behandlungsmethoden zur Bekämpfung von Krebs eingesetzt werden. Nachdem nämlich geklärt wurde, dass die Entstehung von Krebs auf einen fehlerhaften Zellzyklus zurückzuführen ist.
Verwundert es nicht, dass Methoden zur Bekämpfung des Krebs meist darauf abzielen, den Zellzyklus zu verändern. Und zwar so, dass die unkontrollierte Vermehrung von Krebszellen gestoppt wird. Dies ist zwar nicht unbedingt unterrichtsrelevant, kann aber im Kontext von Transferaufgaben zu diesem Thema durchaus von Bedeutung sein.