Hematolojik kanserler kısmı sizi korkutan, sınavda da gerçekten zor soruların gelebildiği bir yer. Bazen gerçekten ekstrem sorular da gelebiliyor ama hani biz bu soruları gördüğümüzde tabii ki bize ekstrem gelmiyor. Çünkü her gün uğraştığımız şeyler bizim için orada sizin karşılaştığınız absürt sorular. Ama biz hangisinin daha önemli olup hangisinin daha önemsiz olduğunu biliyoruz. Sonuçta ben hematoloğum. Size bunu en iyi aktaracak kişilerden biriyim Türkiye'deki. Bu yüzden sakin olun hematolojik kanserlerle ilgili benim için klinikte en önemli olan şeyleri size aktaracağım ki bunlar sizin için de sınavda en önemli olacak şeyler arkadaşlar. Şimdi stres yapmadan başlayalım. Önce losemilerle başlayacağız, akut losemilerle. Şimdi akut losemi dendiğinde iki tane losemi aklımıza geliyor. Akut myelit losemi ve akut lenfoblastik losemi. Her ikisini de konuşacağız. Etiyolojilerinde bu akut losemilerin bazı genetik sendromlar var. Bakın Down sendromu, Kleinefelter, Blum, Fankoner, Taksitelencektizi gibi. İonize radyasyon ve kimyasallar var. HTLV-1, Epstein-Barr gibi bazı virüsler var. Ve ilaçlar arasında da özellikle alkilliciler ve topiazomerez 2 inhibitörleri var. Daha önce çıkmış bir tuz sorusu. Topiazomerez 2 inhibitörüne maruz kalan bir insanda spesifik olarak 11q23 anomalileri gelişir. Alkillici ajanlara maruz kalanlarda da 5, 7 ya da 8. kromozom delasyonları gelişir arkadaşlar. Ya da bu kromozomlarda anormallikler gelişebilir. Şimdi Dünya Sağlık Örgütü'nün bir sınıflaması var. Akutlösünün sınıflaması. Şimdi bunları tek tek bilmenize gerek yok ama buradan çıkartacağınız bazı sonuçlar var. Bunlardan bir tanesi şu. Buradan alacağınız mesajlar arasında. Artık çoğunlukla bunların sınıflandırmasında genetik markerları kullanıyoruz. Yani bir lösemi hastası geldiği zaman ben bunun hangi sınıfta olduğunu ya da prognozun ne olduğunu belirlerken hep genetik markerlarına bakıyorum. Diğer vesair şeyler çok önemli değil arkadaşlar. Bazı tablolarda önemli bazı bilgiler vereceğim size bu genetik şeylerden başka ama. Bir hematolog için benim için en önemlisi genetiktir. Daha başkası değil. Bu yüzden genetik bazı önemli bilgilere hakim olacağız. Bakın işte tekrarlayan genetik anormallik bulunan AML'ler var. Mielit spialistik sendrom eşlik eden AML'ler var. Tedavi ilişkili AML'ler var. Spesifiye edilemeyen tipler var. Bakın burada görüyorsunuz bu eski FAP sınıflaması. Artık çok fazla kullanmıyoruz bu sınıflamayı. Yani genetik anormallik arıyoruz hastaların sınıflandırmasında. Şimdi geçelim. Akut lenfoblastik lösemi de kendi arasında zaten iki majör tip ayrılıyor. B lenfoblastikler ve T lenfoblastikler. Bakın T lenfoblastiklerde görüyor musunuz hiç neredeyse genetik bir şey yazmamışım. Çünkü genetik bir şey aramıyoruz T lenfoblastik lenfoma tanısı alan hastalar ya da lösemi tanısı alan hastalarda. Ama B lenfoblastik lösemilerde arkadaşlar bir sürü genetika normallik var ve bunlara bakıyoruz ve prognozu da belirliyorlar bunlar. En kötülerinden bir tanesi 922'dir. Şu da çok kötüdür arkadaşlar. 11-Q23 anomalisi eşlik edenler çok kötü gidecektir. Bakın şu çok güzel bir şey. 12-21 translokasyonu gayet güzel. Hiç panik yapmadığımız, işte prognozun gayet iyi olduğu bir tiptir. Hiperdiploid'i, hipodiploid'i var. Hiperdiploid'i genellikle daha iyidir. Hipodiploid'i daha kötüdür. Ve BCR-ABL1 benzeri olan tipler var. Bunlardan yeri geldiği için bahsedeceğiz. Şimdi biz bu akutlösemileri tanımlarken iminfenotiplendirme yapıyoruz. Bu mieloid mi lenfoid mi ayrımını yaparken tanıda da konuşacağız bunları. Eğer bir lösemi blastı 13, 33, 34 ya da 117 pozitifse bunu mieloid lehine değerlendiriyoruz. Eğer 19, 22, 10 ya da kamın ALL antijeni kalla pozitifse B ALL lehine. CD1A3 ve 7 pozitifse arkadaşlarım o zaman da diyoruz ki bu büyük ihtimalle T-Lenfosit'ten köken alan bir lösemi ya da lenfoma. Bakın şurada dikkatinizi çekeyim. B kökenliler çift haneli CD'leri taşırken T hücreliler tek haneli CD'leri üzerinde taşıyorlar. Şimdi klinikte tabii ki de sitopeni semptom bulgularıyla gelecekler bir vaka sorusunda size. İşte halsizlik yorgunlukları olacak, trombosite penisine bağlı kanamaları olabilir hastaların ya da nötropenisine bağlı ciddi bakteriyel ya da fungal enfeksiyonlarla gelebilir. Disemini intravasküler koagülasyonla bazıları prezente oluyor. Orada en sık gördüğümüz akut promiyelisterlösemi yani eski ismiyle AML-M3'dir. FAP sınıflamasındaki ismiyle. Lenfedonopati nadir siplenomegeli olabilir. Özellikle bu... Myeloid losemi için geçerli. Myeloid losemiler için. Çünkü lenfodonepati ve siplenomegeli lenfoblastik lösemilerde daha sıktır myeloid lösemilere göre. Santral sinir sistemi ve testis tutulumu olabilir. Özellikle bunu da lenfoid lösemilerde yani ALL'de görüyoruz. Cid tutulumu granulostik sarkom göllebiliyor gene lösemilerde. Özellikle bu böyle absürt tutulumlar yani kemik iliği dışındaki böyle enteresan tutulumları çoğunlukla monoblastik komponenti olan lösemilerde görüyoruz. Mesela M4, mesela M5. Bunlar monoblastik komponenti olan akut mühiri iklösemilerdir. Medyastinal kitle varsa da T-ALL ya da T-Lenfoblastik Lenfo'mu düşünmek gerekiyor ön planda. Bakın tanıda hastalığı tam kan sayımı yaparsanız ben size çok klasik bir tane hasta söyleyeyim. Kendi hastalarımdan bir tanesinin tanısını da koyduğumu söyleyeyim. 88.000 lokositi vardı. ...trombositi vardı, şu lokosit, şu trombosit... ...ve hastanın hemoglobini de gram desilitre idi. Bakın çok klasik bir akutlösemi tablosu. Hastanın hemen periferik yaymasına bakarız böyle bir durumda. Periferik yaymasında da işte bunları görüyorsanız arkadaşlarım dersiniz ki tamam bu hasta lösemi. Bakın ne kadar çok blastı var. Bunlar kocaman çekirdekli işte nükleosları, nükleolusları belirgin olan. Burada bir sürü nükleolus var aslında. Hani burada seçmek biraz zor olabiliyor. Nükleolusları çok belirgin olan böyle enteresan hücreler. Hücreler görüyorsunuz. Stoplazmaları dardır genellikle bu hücrelerin ve bunların hemen blast olduğunu anlıyoruz. Ama tabii sonrasında bunların... Hangi blast yani myeloid blast mı, lenfoid blast mı olduğunu çözmemiz gerekiyor. Onda da imin fenotiplendirme yapıyoruz işte CD'lerine. Kimliklerine bakıyoruz yani hücre yüzeyindeki kimliklerine bakıyoruz. Kemik iliği ya da periferik blast sayısı %20'nin üzerindeyse o zaman hastada akut lasimi tanısını rahatlıkla koyabilirsiniz. Şimdi bakın morfoloji ve boyamalar bize tanıda yardımcı oluyor ayırıcı tanıda. Mielo peroksidazla boyanıyorsa mieloid, pas ile boyanıyorsa lenfoid kökenlidir genellikle. Auerrhodes görüyorsanız zaten patognomoniktir akut mieloid lösemi için. İmmün fenotiplendirme, az önce de konuştuk bakın 13, 33, 34, 117 bakın bunlar hep myeloid seri markerları. İşte kendi arasında grönlistikli, monostikli, megakarylistikli, eritroitli diye ayrılıyor ama bunların çok bir önemi yok sınavda sizin için. B alele dediğim gibi çift haneli markerlar, T alele tek haneli markerlar. Karyotiklendirmeyi şimdilik geçiyorum. Mutasyon analizi mutlaka yapmak gerekiyor. Söyleyeceğiz işte ilerleyen dakikalarda. NPM1, FDT3 bizim için en önemli iki tane moleküler markırdır akut mühendislik losemide. Çünkü prognozla çok yakın ilişkilidir. Akut lenfoblastik losemilerde de Philadelphia-like mutasyonlar yani tirozinkinaz aktivitesine sahip mutasyonlar. Ve İKZF1 mutasyonları bunlar bizim için önemli oluyor. ALL hastalarında... Santral sinir sistemi örneklemesi de yapmak gerekiyor arkadaşlarım. Çünkü santral sinir sistemi tutulumu olup olmadığını tahmin edebilmek zor bazı hastalarda. Hastanın santral sinir sistemi semptomu olmasa bile tutulum olabiliyor bazen. Hani bu yüzden en baştan yapıyoruz akut lenfoblastik lösimi hastalığında ama myelit lösimi de santral sinir sistemi örneklemesi yapmanıza gerek yok eğer semptomu yoksa hastanın. Şimdi gelelim akutmiyoloji lösemi de prognoza. Bunu da yıldızlıyorum. Buradan çok soru geliyor arkadaşlarım. Bunu siz de yıldızlayın, papatyalar yapın. Burası bizim için çok önemli çünkü hematolojide. Şimdi bakın burada iyi, standart ve kötü diye 3 tane grup görüyorsunuz. Şimdi bunu yapmamızın temel nedeni şu. Onu öncelikle hafifçene anlayalım. Eğer iyi prognostik bir özellik taşıyorsa hasta genetik marker olarak prognoz olarak bu hastalarda genellikle nakil gerekmiyor. Yani nakilsiz işte kemoterapiyle hastayı yönetebiliyoruz ve remisyona sokabiliyoruz. Şifa bulabiliyor hasta ama eğer standart risk ya da kötü riskse özellikle kötü riskse hastalarda genellikle nakil yapmak gerekiyor. Çünkü standart kemoterapiler bu hastaların şifa bulmasını sağlamıyorlar genellikle. Yani çok az bir olasılık var. Bu yüzden mutlaka nakile gitmek gerekiyor. Şimdi bakın iyi olanlar 15-17 translokasyonu bu eski AML-M3 ya da yeni ismiyle akut promenolisterlösemi APL genetik markerıdır. Direkt tanırız. 8-22 eskiden AML-M2 hastalarında genellikle gördüğümüz genetik markerıdır. İnversiyon 16, translokasyon 16-16 bunları eizomofilde eşlik edebiliyor. Hani ekstra bir bilgi olarak söylemiş olayım size. Bunlar iyidir. Bunlar güzel markerlar. Şimdi bakın normal sitogenetik geldiği zaman bir insanda bu onu standart riske sokar. Ama moleküler markerlarına bakarız sonra hastanın. Moleküler markerlarında eğer bazı pozitiflikler varsa bu iyi ya da kötü tarafa kayabilir. Mesela. Eğer NPM1 pozitif gelirse hasta ya da CEPA pozitif gelirse derim ki ya bu hasta iyi prognostik. Ben bu hastayı nakil yapmama gerek yok. Ama FLT3 pozitif gelirse hasta o zaman derim ki bu hasta kötü prognostik. Ve bu hastayı mutlaka nakil yapmamız lazım. Bakın diğer kötüler 5. 7. kromozom delisyonları var. 11Q23 anomallileri var. Ve kompleks sitogenitik anormalikler var. Zaten kompleks sitogenitik anormalikler bütün kanserler için kötü prognostiktir. Geçelim. Erişkin ALL'deki risk faktörlerinde ileri yaşta olması, lokosis sayısı B-ALL ve T-ALL'de prognoz için değerleri farklı. 30.000'in üzerindeyse kötüdür B-ALL'de, 100.000'in üzerindeyse kötüdür T-ALL'de. İmün fenotiplendirmede pro-B ya da erken T hücreler daha kötü gidiyorlar. Stoginitik burası en önemli gene yer. 4-11 translokasyonları 9-22 translokasyonları bunlar kötüdür arkadaşlar. Bakın hipodiploidi kötüdür. Kompleks karyotip kötüdür. Her yerde kötü olduğu gibi. Minimal rezidüel hastalık dediğimiz bir konsept var. Yani bunu size şöyle söyleyeyim. Biz hastalara kemoterapi verdiğimiz zaman şimdi iyi diyoruz kötü diyoruz bunları bir şekilde prognostik sınıflamaya çalışıyoruz ya ama sonuçta hastadan hastaya çok değişiyor. Biz hastaya kötü prognostik desek bile bir kemoterapi veriyorsunuz sonrasında bir bakıyorsunuz hastalıktan eser kalmamış. Yani tespit edemiyorsunuz hastalığı hiç blast bulamıyorsunuz diyorsunuz ki oha ne kadar iyi tedaviye yanıt vermiş çok iyi gidecek diyorsunuz ama. ...hastayı iyi prognostik diyorsunuz. İşte moleküler şeyleri iyi geliyor. İşte lokosite düşük falan falan. Sonrasındaki tedavi veriyorsunuz. Hasta tedaviden çıkıyor. %4 blastı var hastanın tedavi sonrasında. Diyorsunuz ki %4 blastı birazcık fazla sanki. Hani keşke hiç olmasaydı diyorsunuz. Bakın arkadaşlar işte minimal rezidüel hastalık kavramı budur. Eğer hastalıkta, eğer hastada kemoterapi sonrasında 3-6 aylık dönemde... ...yani 3-6 ay kemoterapi sonrasında... Eğer hala yani 10.000'de 1'den daha fazla hücre blast sayıyorsanız kemikliğinde o zaman diyorsunuz ki bu hastalığın minimal rezidüel hastalık pozitif. Yani hala blast var. Bu hastalığın nüks riski yüksektir. Bu tek başına şöyle kitaplarda şöyle yazar. Minimal rezidüel hastalık. akut lenfoblastik losemi de tek başına en iyi prognostik göstergedir. Tek başına en iyi prognoz göstergesidir. O kadar önemli arkadaşlar. İmin fenotiplendirmede CD20 olanlar daha agresiftir. Ama bunların tedavisine ritik sumat verebiliyoruz. CD20 molekülü antikoru. Moleküler olarak da İKZF1 ve Philadelphia'lık mutasyonları kötüdür. Şimdi gelelim tedaviye. AML tedavisinde hastalarda genellikle kullandığımız indüksiyon tedavisi stezin arabinozit ve antrasiklin kombinasyonu. Genellikle 7 gün stezin arabinozit 3 günde antrasiklin veriyoruz. Zaten buna 7 artı 3 ya da 3 artı 7 gibi bir tedavi ismi takıyoruz biz. APL hastalarında akut promiyelistellosem hastalarında atra ve arsenik trioksit kombinasyonu arkadaşlarım neredeyse %99 remisyon. ...şansı taşıyor. Hastaların %99'unu hatta neredeyse %100'ünü bazı çalışmalarda remisyona sokabiliyor. Atra diferansiyasyon sendromu gelişebiliyor hastalarda. Bu da önemli. Bakayım şurada yazmış mıyım? Yazmamışım. Şimdi atra diferansiyasyon sendromunda hastalarda olan şey şu. Kapiller kaçak sendromu gelişiyor. İşte geçirgenlik artıyor kapiller damarlarda ve bu yüzden de hastalar bir kilo alıyor. ...intravasküler volüm azalıyor, IV volüm düşüyor, işte GFR azalıyor hastalarda. IVO'lar ödem gelişebiliyor. Böyle bir zaten disme ve desaturasyonla hastaları görürsünüz. Böyle bir tablo geliştiği zaman hastalarda tabii kreytinin falan da yükseliyor. Böler sendromu gördüğünüz zaman hemen hastalığa arkadaşlarım steroid vermeniz lazım. Steroid verdikten sonra hasta çiçek gibi oluyor. Gayet güzel düzeliyor. Dexametazon genellikle kullanıyoruz burada tedavide. Geçelim. Remisyon sonrasında konsolidasyon tedavisi vermemiz gerekiyor. Pekiştirme tedavisi. Çünkü pekiştirme tedavisi vermezsek hastalar remisyonu girse bile %100 nüksediyorlar. Ama burada konsolidasyonu az önce söyledim. Nakil mi yapacağım konsolidasyonu yoksa kemoterapiyle mi devam edeceğim kararını verirken neye bakıyorduk? Prognostik göstergelerine, grubuna bakıyorduk aslında AML'de. İyi prognossa kemoterapiyle devam ediyorum pekiştirme tedavisinde. Kötü prognossa ya da standartsa o zaman da köküce nakliyle pekiştirme yapıyorum. Şimdi özel bazı durumlar ve ilaçlar tablosu var burada ya da bazı şeyler yazıyor. Bakın burada da önemli venotoklaksı mutlaka bileceğiz. BCL2 inhibitördür venotoklaks. Bcl-2 antiapoptotik bir moleküldür. Birçok kanserde apregli olur ve siz bunu kırarsanız apoptoza gider blastlar. Flt-3 pozitif olanlarda ki bu çok kötü prognostiktir. Bakın giltaretinip, midastorin ve sorafenip gibi ilaçlar kullanabilirsiniz. Burada Türkiye'de daha çok midastorin kullanıyoruz. Midastorin mesela multikinaz bir inhibitördür zaten. Mesela mastoistoz tedavisinde de size söylemiştim değil mi? mieloprolifat hastalıklar başlığında konuşurken masto-stozda da konuşmuştuk. Sorafenib, bu da multikinaz bir inhibitör ama sorafenibin daha çok kullanıldığı kanser HCC'dir. Hepatoseller kanserde çok fazla kullanılır. İzostrat ve hidrogenaz inhibitörleri var. İvosidenib tip 1'i, enasidenib de tip 2 IDH'i inhibe ediyor. Ve eğer bunlar pozitifse mutasyonları tedavide hastalara başlayabiliyorsunuz. ALL tedavisinde vincristin, antrasiklin, steroid ve elasparaginaz kombinasyonu genellikle hastalara veriliyor. Bakın vincristin nöropati yaptığını hatırlayın. Antrasiklinlerin kardiyotoksik olduğunu hatırlayın. Defalarca çıkmış bir tuz sorusudur. Elasparaginazın hipofibrinojenemi yaptığını kanama yapar. ...dik yapabildiğini, trombozla seyredebilir yani... ...ve pankreatitle karşınıza gelebileceğini arkadaşlarım hatırlayın. Santral sinir sistemi profilaksinin de genellikle metotreksat ve sterabin kombinasyonunu kullanıyoruz. Eskiden santral sinir sistemi profilaksinde radyoterapi de kullanılırdı. Radyoterapi ama uzun dönem sonuçlarının daha kötü olduğu gösterildi. Yani şundan dolayı daha kötü. Radyoterapi verdiğinizde hastalara hasta şifa bulsa bile... ...eee... Uzun dönemde nörolojik sekel kalma ihtimali daha yüksek oluyor. Bu yüzden daha çok intratekal kemoterapilere yöneliyoruz. İdame tedavisinde de oral metotreksat ve altı merkapdopirin kullanılabiliyor. İşte yaklaşık 2 yıllık bir idame tedavisi hastalara planlıyoruz. 1,5-2 yıl civarında genellikle. Şimdi gelelim yeni iki tane ilaca. Bunlar çok önemli. Inotuzumab, ozogamisin ve bilnatumumab. Bilnatumumab CD3 ve CD19 engager bir monokülü antikor. Yani şunu yapıyor. Bakın burada çok güzel sizin için bir görsel hazırladım. T lenfositlerde bulunan CD3'e 3'e bağlanıyor bir ayağa. Diğer ayağa da bakın blastlar üzerindeki CD19'a. Tabi bunlar hangi blast? CD19 hangi blastların üzerinde vardır? BALL değil mi? Bunu da hatırlayalım. Zaten sadece BALL tedavisinde kullanılır bunlar. TALL tedavisinde kullanılmaz. Bunları birleştiriyor ve diyor ki bak T-Lenfos sen lösemi blastı bulamıyorsun. Bak işte burada lösemi blast. Yapış buna artık öldür bir zahmet. Yani bu kadar ben seni soktum bak onun dibine kadar. Diyor bilnatumlu böyle bir ilaç. Güzel bir ilaç. Inotuzumab-ozogamisin de bakın monoklonal toksin konjigatıdır. Burada monoklonal antikor kısmı inotuzumab, toksin kısmı da ozogamisimdir. Mesela gemtuzumab-ozogamisin. Değil mi hatırlayın gemtuzumab-ozogamisin de az önce söyledim. Bu da anti-CD33 monoklonal antikor artı toksin konjikatıdır. Ama bunun gemtuzumabı AML tedasında. Çünkü CD33 akut myeloid lösemi de pozitiftir. CD22 de akut lenfoblastik lösemi de pozitiftir. Bu yüzden inotuzumab kullanırız. Devam. Şimdi geldik KLL'ye. KLL'de çok önemli bir lösemi. Erişkinlerde ileri yaşta en sık görülen lösemidir arkadaşlarım. Radyasyon ile ilişkisiz tek lösemi daha önce çıkmış bir tuz sorusudur. Bazı durumlar riskini arttırıyor. Ailede hematolojik bir manita olması. Çiftçilerde daha fazla görülüyor enteresan bir şekilde. Büyük ihtimalle kullandıkları acaba ilaçlardan ya da maruz kaldıkları alerjenlerden mi bilinmiyor. Berberlerde ve hepatit C'si bulunanlar zaten hepatit C... Lenfoproliferatif hastalık riskini gerçekten çok arttıran, zaten birazdan da tabloda konuşacağız başka bir nanoşkin lenfomaları geçtiğimiz zaman, böyle bir sürü lenfomanın riskini de arttıran bir virüstür. KNL hastalarında sekonder kanser riski de yüksektir. Özellikle de cilt kanserleri sık görülüyor. Bakın bir periferik yayma görüyorsunuz. Olgun matür B lenfositler vardır. Bu arada blast falan görmeyi beklemeyin KLL hastalarında. Blast yoktur. Matür B lenfositler vardır. Buradaki temel problem şu. Hani bilmiyorum hiçbir yerde söylendi mi size. Apoptoza gidemezler matür lenfositler. Apoptoza gidemedikleri için de ölemiyorlar. Yani bunlar blast değil. Bunlar aslında matür B lenfositler. Ama ölemeyen B lenfositler ve sebat ediyorlar periferik kanlı. ...bazen eziliyorlar böyle periferik yayma yaparken. Biz bunlara smaç hücreleri, ezilmiş hücreler diyoruz. Şimdi bakın. Burada arkadaşlarım KLL'nin gelişme şamasını aslında görüyorsunuz. Hani burada çok fazla kafanızı karıştırmayın. Burada vermek istediğim mesaj sadece şu. En başta... Böyle erken dönemde bazı tetikleyiciler devreye giriyor ve böyle bir arkadaşlar proliferasyon başlıyor. Daha sonrasında bu proliferasyonda bazı klonlar... avantaj sağlıyor ve daha fazla prolifera olmaya başlıyorlar. Ve en sonunda da bakın oligoklonal olmaya başlıyor. Ve en sonunda bir klon dominans oluyor, dominant hale geliyor. Ve monoklonal bir proliferasyon başlıyor. Biz buna arkadaşlarım böyle artık KLL'ye dönüşümün evreleri diye bakıyoruz. Birçok kanserde de zaten böyledir dönüşüm. Monoklonal bir seleksiyon olur. Daha sonrasında o klon kanseri arkadaşlarım oluşturacaktır. Geçelim. Asemptomatik lenfostoz genellikle klinikte vardır. Ben size en başta hematolojiyi anlatırken bir yerlerde işte herhalde KML kısmında konuştuk bunu. Kronik mühendislerlösemi. Hani demiştim ki orada iki tane hasta düşünün. Asemptomatik ileri yaşlı hastalar genellikle geliyorlar karşınıza. İşte bir kan veriyorlar. Lokositleri çok yüksek geliyor. Eğer nötrofilleri çok yüksekse KML'ye düşünün. Lenfositleri çok yüksekse KLL'ye düşünün demiştim. İşte KLL'ye düşüneceğimiz hasta lenfostozlu hasta. Yaygın lenfodinopati, daha sonrasında hepatosiplenim eveli ve en son evrede genellikle sitopeniler gelişiyor. Ray evrelemesinde bunu göreceğiz. B semptomları hastalarda pozitif olabilir. Olmaya da bile B semptomu olmak zorunda değil ama lenfoproliferatif hastalıklarda özellikle çok sıktır B semptomları. Hipogamagülebilinemi nedeniyle pinomokok enfeksiyonu ya da kapsüllü bakteri enfeksiyon riski ciddi olarak yükselir. Çünkü burada B lenfositlerde bir disfonksiyon vardır. Otoimin olay riski de hastalarda artacaktır. Otoimin stopeniler de eşlik edebilir. Yani hemoltikanemi ile sizin karşınıza gelebilir bu hastalar gibi. Şimdi tanıya gelelim. Periferik lenfostoz olacak 5000'in üzerinde. Akım stometri ile tanıyı koyuyoruz temel olarak. Periferik akım stometri ile. Şimdi bakın burası önemli. Burada dikkatinizi toplayın. CD5 pozitif ve CD23 pozitif lenfostozlar görüyorsanız böyle bir lenfostoz olan hastada. O zaman tanınız KLL olmalıdır. Eğer CD5 pozitif ama CD23 negatif görüyorsanız o zaman mental hücreli lenfoma düşünmeniz lazım ki genellikle bundan da siklin D1 de pozitiftir. Kemikili aspirasyon biyopsi şart değildir. Tanıda sadece periferik akım istömetriyle tanıyı koyabilirsiniz. Ama genellikle biz kemikiliğinin durumunu görmek için de kemikili biyopsi genellikle yapıyoruz. Ama tanı için değil. Kemikiliğinin durumunu görmek için, infiltrasyonun derecesini görmek için. Lenfosit eğer 5000'in altındaysa o zaman buna small lenfostik lenfoma dönüyor arkadaşlar. S-L-L diye biliyoruz. Şimdi gelelim ray evrelemesine. Bakın ray evrelemesinde 4 tane temel yani 0 ile 4 arasında 5 tane evre var aslında. Hani burada görüntüden çıkmıyor ama şurası 0 burası 1. Şimdi lenfostozla geldi hasta, evre 0. Daha sonrasında lenfodonipati oluyor hastada, evre 1. Hepatosiplen emegali gelişiyor, evre 2. Anemi gelişiyor, evre 3. Trombositopeni gelişiyor, evre 4. Şimdi bunların arasında evre 3 ve evre 4'e biz ileri evre diyoruz. Şuradaki 3 evreye de, 0, 1, 2'ye de erken evre diyoruz. Eğer hastanın semptomu yoksa erken evrelerde tedavi indikasyonu yoktur. Ama ileri evrede hastada semptom olmasa bile tedavi indikasyonu vardır. Bakın kötü prognostik markerları burada görüyoruz. En kötü prognostik gösterge 17P delisyonudur. 11Q delisyonu da kötü. TP53 mutasyonları kötü. İmingülebinin ağır zincir mutasyon olmaması kötü. Bakın mutasyon olması değil burayı karıştırmayın. Mutasyon olmaması kötü. Bunlar daha agresif daha hızlı proliferi oluyor. ZAP70 pozitifliği kötü ki genellikle unmotate hastalarda pozitiftir ve notch 1 pozitifliği yine kötü arkadaşlar. Bazı hastalarda Richter transformasyonu oluyor. Richter transformasyonu görüyorsanız bir hastada bu bütün kötülüklerin işaretidir. Hasta büyük ihtimalle hayatını kaybedecektir çünkü efektif hiçbir tedavisi yok Richter sendromun çok agresif bir durumdur. Hızlı büyüyen lenfodonepati görüyorsanız bir hastada aniden B semptomları ortaya çıktıysa ve dramatikse LDH'si birden fırladıysa o zaman Richter transformasyonu düşünmeniz lazım BKL ile takip ettiğiniz bir hastada. Hangi hastalarda risk daha yüksek? Bakın hep kötü şeyler. Kompleks karyotipi olanlarda daha yüksek bu transformasyon riski. TP53 mutasyonu olanlarda, ATM mutasyonu, retinoblastoma mutasyonu, MEG mutasyonu ve NOC1 mutasyonları. Bunların hepsi kötülükler, işte ritel transformasyonu yükselten mutasyonlardır. Şimdi gelelim tedaviye. Tedavide iki tane önemli ilacımız var yeni nesil ilacımız bunlardan biri ibrutinib diğeri de venetoklax. Venetoklax zaten AML tedavisinde de görmüştük BCLA2 inhibitörüydü zaten burada da yazmışım. İbrutinib de burton kinaz inhibitörüdür yani BTK inhibitörü diye de. ...geçer. Bruton kinaz... ...survival reseptörüdür. B-Lenfosid üzerindeki yani yaşam reseptörüdür. Sürekli buradaki... ...bu reseptörün sinyeline... ...ihtiyaç duyar yaşamak için B-Lenfosid. Eğer siz bu sinyali keserseniz... ...B-Lenfosid'e ölür arkadaşlar. Mesela doğuştan Bruton kinazı... ...olmayan insanlar vardır. Değil mi? Doğuştan yoktur bu reseptörleri. İbrutinib vermenize gerek yok. Doğuştan zaten yok. Biz ne diyoruz bu hastalığa? Bruton... A gamma glülebilinemisi diyoruz değil mi? Hiç B lenfositleri yoktur bu hastaların. Bu yüzden gamma glülebilin öğretemezler gibi. 17P delisyonu olanlarda da çok etkili. Yani kötü prognozu olan hasta grubunda çok etkili bir tedavidir. 17P delisyonu yoksa standart tedaviler verebilirsiniz. Burada genellikle yaptığımız şey, yaptığımız tedavi bir anti-CD20 antikoru işte rituximab olabilir, ofatumab olabilir, obinutuzumab olabilir. Ofatumab ve obinutuzumab daha yeni nesil CD20 antikorlarıdır. Bunlar arasında bilecekseniz eğer mutlaka obinutuzumab'ı bilin en meşhurudur. Türkiye'de de en çok kullanılandır rituximab sonrasında. Ve genellikle bu CD20 antikorunu, yani burada ritüksumak seçmişiz, siklofosfamit ve ful darabinle kombin ediyoruz ve buna da FCR tedavisi diyoruz. Ful darabin bir pürün analoğudur. pürün analı. Hatırlarsanız size otoyemin hemolitik anemilerde işte ilaca bağlı hemolizlerde konuşmuştuk. Full darabin ilaca bağlı hemoliz yapabilir. Hatta size bir yandal dahiliye sınav sorusu örneği vermiştim. İşte KLE'li bir hasta otoyemin hemolitik anemiyle prezente oldu. Hatırlarsanız otoyemin hastalık riski yüksektir dedik zaten KLE'de. Bütün lenfoprolifatif hastalıklarda zaten böyle. Hastaya siz full darabin verdiniz. Hastanın hemolizini daha çok şiddetlendirebilirsiniz ve hastanın hayatını tehlikeye atabilirsiniz. Bu yüzden mesela böyle bir hastada full darabin verilmez. İdelalisip ve duvelisip bunlar fosfetidil inozitol 3 kinaz ilgi bitörleri. Bunları da bazı hastalarda kullanıyoruz. Hangi hastaları olduğunu bilmenize gerek yok. Sadece böyle bir ilaç grubu var. Hani farmakolojide falan karşınıza çıkabilir. Aşılar ihmal edilmemeli. Özellikle pinomokok aşısını bütün hastalarda mutlaka yapmak lazım arkadaşlar. Asla ihmal etmemek lazım. Heyri sellosemi de burada bir ara verelim. Hızlı bir giriş yaptık. Bundan sonrasında da zaten hızlı gideceğiz. Nefes alın kahvenizi için çayınızı için sonrasında gelin arkadaşlar devam edeceğiz.